談選擇性腎素抑制劑 @ 阿水

腎素-血管擴張素系統.( Renin angiotensin system: RAS)在肝臟製造的血管緊張素原( angiotensinogen)與主要在腎臟製造的蛋白分解酵素腎素作用，切出有10個胺基酸的angiotensinⅠ，再經過在肺或者末梢組織的ACE（Angiotension converting enzyme ），切除其中2個胺基酸變成 angiotensinⅡ。angiotensinⅡ作用於受體AT1（Angiotensin type 1 receptor），發生血管收縮作用。腎素位於RAS的上游位置的律速酵素（Rate-limiting enzyme）。在臨床應用的RAS作用藥物為ACE抑制劑，本劑的作用就是抑制angiotensinⅠ轉變為angiotensinⅡ，雖然angiotensinⅡ被抑制，但因回饋（Feedback）作用機轉，腎素反而增加，angiotensinⅡ也增加。

接著angiotensinⅡ受體拮抗劑（Angiotensin II receptor blockers : ARB），這是對AT1（Angiotensin type 1 receptor）受體選擇性的阻止，但因回饋作用機轉，腎素、angiotensinⅠ、angiotensinⅡ都增加。如果可能，是否能將上游的腎素不要抑制，因此有許多學者朝這方面研究。最初使用angiotensinⅠ的類似的胜肽（peptide），但降壓效果不持續，而且價錢又高，因此不再製造。但到了1990年代，腎素的3次元構造被解明，因而開發出Aliskiren，可以直接與angiotensinogen的作用部位結合，而應用到臨床。以腎素為上游，下游則有ACE抑制劑、 ARB、抗Aldsteron，使用此類藥物，可能會引起腎素上升。因回饋使腎素上升，但並沒有傷害組織的報告。如果將RAS的上游與下游阻止，是否在臨床上發生程度不同的症狀，這是今後要研究的課題。腎素在活體內僅作用於angiotensinogen，Aliskiren對腎素是特異的抑制劑，作用可說很單純。當Aliskiren與腎素結合後很堅固，可說永不分離。本劑的親水性很高，在體內的「假想」分布容積為135 liter。Aliskiren與血中蛋白質的結合為50%左右。但ACE、ARB與蛋白質結合率為90%以上，因為游離型少，因此移行到組織或細胞的也少。Aliskiren除大腦外，分布於全身，尤期移行到腎臟有腎素存在的部位。從老鼠實驗的數據顯示，分布於腎絲球及其間質與血管壁，投予中止經2週後，在腎臟內還是可以殘留本劑。

談到Aliskiren的半衰期，首先要談到，服用本劑後從小腸吸收，再從膽汁排泄，最後從大便排出，其排泄的Aliskiren，與服用的Aliskiren並沒有結構上的變化。本劑的吸收率只有3%，如果飯後服用吸收率更低，但血中半衰期為40小時，特徵為作用時間相當長。由於半衰期超過1日，連日服用後慢慢血中濃度升高，經1週後成為穩定的狀態。單次投予本劑，可使血漿腎素，有95%的活性被抑制。因此如果病患有一天忘記服藥，或者延遲服藥，對Aliskiren的降壓效果及血漿腎素的活性的抑制效果不會有太大的影響。

目前Aliskiren的使用劑量有150 mg與 300 mg，日本使用劑量與歐美類似。但是日人對食鹽的攝取量比較高，因此低腎素病患可能有一半以上，因此有一段時間，日人認為Aliskiren的降壓效果可能不是很好。但是經大型的實驗統計資料顯示，降壓效果與歐美類似，如果使用小劑量，其降壓效果比歐美的更好。與ACE、ARB使用雙盲試驗，結果顯示Aliskiren的效果同等，甚至比ACE、ARB還要好。Aliskiren的特點，是在穩定狀態下，有持續的降壓效果，例如，故意一日不服用本劑，24小時動態血壓（ABP）的Missed dose 試驗結果顯示，ACE、ARB有升壓效果，Aliskiren並沒有升壓的情形發生。據報告，許多高血壓患者，大概每月會有數次忘記服用抗高血壓的藥物，血壓的變動會危及心臟血管系，Aliskiren即使忘記服用，仍然能夠保持血壓的穩定，這就是其特徵。

談到其副作用，如同ACE、ARB，腎功能低下病例血清鉀和Creatinine會升高。但是以糖尿病腎症為對象的試驗，歐美的結果，Aliskiren 對腎絲球過濾率（Glomerular filtration rate：GFR）的降低較少，但日本的報告，則有增加的傾向。RAS抑制劑，有擴張腎絲球的輸出動脈，可以降低腎絲球的血壓，但GFR降低，有不得意的一面。Aliskiren比ACE、ARB，對腎血流量的作用還要大，這個可能有腎間質的血管擴張作用。同時還有輕度的鈉的利尿作用。日本人服用ACE容易有乾咳，但Aliskiren據實驗結果並沒有這種副作用。Aliskiren的吸收率只有3%，如果飯後，又是高脂肪食物，其吸收率會更低。但是服用一週後，已在穩定狀況下，飯前飯後服用都沒有關係，從實驗顯示，降壓效果並沒有太大的差別。

Aliskiren服用後並不會被分解，而是與吞進去的原型從膽汁與糞便排泄，幾乎不會造成腎臟及肝功能障礙。如果發生腎功能障礙時，要注意血清鉀的升高。同時Aliskiren做為P糖蛋白的基質。P糖蛋白與藥劑從膽汁排泄有關，如果被抑制，Aliskiren的血中濃度會升高。因此P糖蛋白與有強力抑制作用的Cyclosporine、以及抗黴菌藥的Itraconazole是併用禁忌。又鈣拮抗劑Verapamil也會抑制P糖蛋白，使用時要注意。另外與Atorvastatin 80mg合併使用, Aliskiren的血中濃度會升高的報告。在降壓劑中，併用藥的影響不太，可說很好使用的藥。