談新的抗凝血劑 @ 阿水

目前日本使用的抗凝血劑，在口服藥有Warfarin及最近始使用的Dabigatran，注射劑有Heparin。抗凝血劑的作用就是當血液停滯後會析出纖維蛋白（Fibrin），形成血栓時所使用的藥物。因此對心房顫動引起的血栓栓塞症、深部靜脈血栓症等使用的藥物。

另一方面抗血小板藥物因動脈血管硬化引起的斑塊（Plaque）破裂，在那流動的血液中的血小板聚集的血小板血栓有效。因此在心房形成的血栓，或者靜脈血栓，是因血液停滯的關係，抗凝血劑有效。

在1990年，全世界都在研究，究竟Warfarin與Aspirin，那一種對心原性引起的血栓栓塞症有效，結果是多數顯示Warfarin有效的報告。在指引（Guideline）提示，因Warfarin不易使用，可以改用抗血小板藥物，但是於2008年，日本對於心房顫動的藥物治療的指引中不再使用抗血小板藥物。

日本經JAST（Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial）的研究，對腦梗塞，危險性較輕的心房顫動使用抗血小板藥物，與對照組比較，對預防腦梗塞完全沒有效的結果，因此日本對心原性引起的血栓栓塞症的預防使用抗凝血劑。

但是Warfarin使用劑量有個人的差別，其效果可視血栓試驗（Thrombotest），或者測量凝血原時間(Prothrombin time) ，各設施的Prothrombin time時間的表示差別很大，因此要參考 Prothrombin time時間的統一標準，那就要參考國際標準化比率，即INR(International normalized ratio)以決定使用劑量。日本東邦大學杉薰教授控制在2.0。

有的病患比較安定，Warfarin的使用劑量大致決定，但有的病患Warfarin的使用劑量會變動，也會受藥物的影響，並不好使用。原因是Warfarin會受到抑制依賴維他K的抑制因子，或者含有維他K的物質，或產生維他K的物質，服用Warfarin會降低其效果，如納豆或者綠色蔬菜，都是對於健康有益的食物。另一種情形是Warfarin與其它藥物合併使用會增強其藥效，如感冒時使用的抗炎症藥物，或者抗生素、抗癌劑，會容易引起出血。

新的抗凝血劑Dabigatran並不像Warfarin 那樣要控制飲食和監視，也有同樣的效果。曾經做過Dabigatran與Warfarin 大規模的研究，為RE-LY（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy）研究，其研究結果，Dabigatran，1日服用150mg，1日2次（1日300mg），對心房顫動患者的血栓栓塞症，比起投予Warfarin有意義的減少血栓栓塞症。如果Dabigatran　1日服用2次，1次110mg（1日220mg）、與Warfarin同樣有效果。Dabigatran不依賴維他K，直接與Thrombin抑制劑作用，不會受到食物和合併使用的藥物的影響。但是Dabigatran是從腎排泄，因此70歲以上的高齡者，或者有腎功能障礙的病患，要從較小的劑量開始，即110mg　1日服用2次。因為使用Warfarin治療時，會受到種種因素，血中濃度會起變化，可說治療的範圍狹小，但是Dabigatran則治療範圍較廣，因此不必使用監視。

Warfarin使用的最大問題是，對70歲以上的高齡者，有P糖蛋白阻滯劑的作用，如以心律不整的治療藥物來說，如Verapamil、Amiodarone、Quinidine，其它還有一部份的免疫抑制劑，與此等藥物併用時，會增強其藥效，例如心房顫動時使用Verapamil時要注意。本劑為1日服用2次，表示其半衰期稍為短，服用後，血中濃度在2小時後達最高濃度，其半衰期為12-14小時。因此在RE-LY研究時，就是1日服用2次。