談到胰島素的阻抗性,照文字的解釋就是胰島素沒有效的意思。其實胰島素不僅有糖代謝的調節作用,對脂肪和蛋白質也有調節作用。如果談到胰島素阻抗性,主要是指對糖代謝不能發揮作用的意思。

   從前認為發生胰島素阻抗的原因是肥胖加上缺乏運動有關,但是對肥胖為何引起胰島素阻抗,還不十分瞭解。近30年的研究,現逐漸瞭解,原來是新陳代謝症候群引起的內臟細胞中脂肪細胞貯存脂肪而變大,從那脂肪細胞裡產生許多妨害胰島素作用的因子,或者幫助胰島素作用的因子,如脂聯素(Adiponectin)的減少。同時脂肪肝也是主要的一個因素。

   談到胰島素阻抗藥的改善藥主要有2種:從前常用的Biguanide藥及Thiazolidine藥。

   談到Biguanide系列中的Metformin,至2012年,在日本已販售了52年,而且是價廉的藥物,原來本劑是可以降下空腹血糖的藥物,但是現代的日本中年以上的醫師在醫學院學生時代,並沒有教導Metformin有改善胰島素阻抗性的效果,當時曾教導,有抑制糖新生,降低空腹血糖。對肥胖及消瘦的糖尿病患都有效,其效果與SUSulfonylurea)藥比,是輕度(Mild)的效果。但是從國外的報告,使用高劑量後,可以改善胰島素的阻抗性。目前認為Metformin可以提高AMPK的活性。AMPKAMP,也就是磷酸腺苷Adenosine monophosphateAMP-激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase)。這種酵素存在於各種細胞中,而Metformin尤其對肝臟的AMPK,有提高其活性的作用。談到AMPK的作用,有促進細胞內產生ATP,因此細胞內抑制ATP的作用會減輕。在這過程中,要合成中性脂肪及膽固醇必須ATP,在這種過程中,使用Metformin可以提高AMPK的活性,因而可以改善脂肪肝及高脂血症,糖質新生也會減少,空腹血糖也隨之下降。

   日本從前使用是Metformin每錠250mg 1日服用3錠,一共750mg的低劑量。但歐美使用的劑量為2,550~3,000mg的高劑量。本劑使用後,會視劑量改善胰島素的阻抗性,同時也有改善血糖值的效果。因此日本在2年前開始使用高劑量的治療,目前日本使用的劑量是1日服用92,550mg

   服用本劑最容易引起副作用的就是消化道的症狀,其嚴重度,視使用的劑量。最嚴重的副作用就是乳酸中毒( Lactic acidosis) 。日本在2年前還沒有這樣的報告,但近2年有25例乳酸中毒的報告,其中有4例死亡。目前已成為嚴重的問題,現在的看法,不是要禁忌,就是要很小心使用。

   Metformin100%從腎臟排泄的藥物,因此腎功能比較差的病患是禁忌。如果男性的肌酸酐(Creatinine)超過1.3以上,女性超過1.2以上都是禁忌。有的日本醫師認為70歲以上的老年人,Creatinine超過1. 0以上,還是不能使用。在日本曾經發生過,對透析的糖尿病患使用Metformin高劑量療法,對腎功能不好的病患要避免使用Metformin

   其次談到夏天病患容易中暑或脫水的問題,因此使用本劑時可能引起腎功能的惡化,要適當的補充水分,必要時停止使用Metformin。如果病患使用顯影劑檢查,即要檢查前後2天,再加上檢查當天,共5天停止使用Metformin

   日本也曾經發生過,因喝酒而引起乳酸中毒。因為Metformin可抑制,在肝臟的糖質新生,尤其是以乳酸為基質合成葡萄糖時,會有很強的抑制作用。如此會造成乳酸過剩。乳酸最初合成葡萄糖的步驟是,將乳酸轉變為丙酮酸(Pyruvate),這時需要輔酵素的NAD(十),但是代謝酒精時也要用到NAD(十),因此使得乳酸不能轉變為丙酮酸,自然乳酸的濃度會升高,容易發生乳酸中毒。因此大量喝酒後,當天要服用的Metformin,必要漸停一天。也因此,對喜歡喝酒的病患,不開給Metformin的處方。如果使用Metformin時,能夠注意到禁忌,可說很好使用的藥物。

   其次談到Thiazolidine系列的藥物之一,也就是Pioglitazone,本劑在歐美曾經做過大規模的前瞻性試驗,對動脈硬化的預防一次性及預防二次性的中風的效果,尤其有強有力的抑制心臟血管的意外事故的作用,因此不僅糖尿病專科醫師在使用,心臟血管及腦神經內科專科醫師也同樣在使用。但還是要注意其副作用,有貯蓄體液的作用,嚴重時可以引起心臟衰竭,輕的時候會出現浮腫。這種副作用,可使用利尿劑消除,但是過去病史中如有心臟衰竭病患,還是要禁忌使用。如果不遵守飲食療法的病患,使用本劑後,會吃得過多,增加皮下脂肪,因此,僅使用於能遵守飲食療法的病患。

   這兩種藥物的不同點就是Pioglitazone,有增加食慾,因而發胖的副作用,Metformin沒有如此副作用。兩種藥物的藥價也不一樣,Metformin較便宜,因此使用這兩種藥時,要把這種情形考慮進去。

   目前這兩種藥物在日本使用的情形:從前日本人顯著肥胖的人並不多,因此日本罹患Ⅱ型糖尿病的病患,被認為胰島素分泌低下,需要能夠促進胰島素的藥物。但近來日本人的生活已歐美化,大胖子也在增加,因此胰島素阻抗性的病患也在增加。自然上述兩種藥物的需求也在增加。但是日本的肥胖和美國的肥胖比起來只能說小巫見大巫,因此使用劑量小一點,還是會有效。

                

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