談日本類風濕性關節炎與心臟病 @ 阿水

談類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis：RA）與心臟病，本來膠原病（Collagen disease）會增加引起心血管疾病的危險性。首先談到RA與心血管疾病的歷史。1962年曾對沒有心臟疾病的RA做屍體解剖，與一般人比較有20%心肌有炎症或細胞浸潤(Infiltration)，這是最初提出的報告。1990年曾做大規模的流行病學調查，發現RA與心血管疾病死亡的病例，比一般人，高出1.28~3倍，同時壽命也縮短5~10年。談到這方面已做了很多研究，RA與心血管疾病死亡的病例，比一般人高出1.59倍，表示有意義的升高。

2010年Peter等，曾對Ⅱ型糖尿病與RA病患的心血管的意外（ Cardiovascular Events）發病，曾作前瞻性研究，結果Ⅱ型糖尿病與RA病患的心臟意外同樣發生的報告。RA病患的心血管炎症導致動脈硬化及心肌的病變。也可以說是高細胞激素(Cytokine)血症。心臟的藥物，如類固醇，使用時可增加心臟意外，連抗類風濕性關節炎的藥物，如NSAID可能也有關。但最近使用生物製劑，發生範式轉換（Paradigm shift）的病患發生心臟意外，有了降低的幾篇報告，有的報告RA病患死亡也有降低的情形發生。因此各種藥物的影響以及RA病患的炎症，可能與心血管疾病有關。另外要注意點就是心臟意外，如冠狀動脈病變，通常很少有症狀，並不是以胸痛，而是別的症狀發病，發病後很難治癒，在歐美很多死於猝死(Sudden death)，有時是無症狀的心肌梗塞。

談到RA的心臟，主要有心肌梗塞、心臟衰竭、心律不整，心臟收縮機能雖然是正常，但發生心臟衰竭的機率很高。此類RA的心臟病患，多數會發生心臟擴張機能障礙。將全無心臟症狀的RA病患，使用心臟超音波檢查分析，有4成，有的有 7成報告，有擴張機能障礙。談到收縮機能，如果炎症嚴重時，收縮機能降低的報告也有。在心血管疾病，發生收縮機能正常，但有擴張機能障礙的心臟衰竭，在RA的心臟病患也有同樣情形發生。

心臟衰竭的發生率RA的心臟病患，比起正常人，高出2倍，這種原因是擴張機能障礙，很可能也會有收縮機能障礙。日本在這方面作進一步的研究，結果發現，心電圖還沒有出現異常時，就已出現收縮機能障礙。

糖尿病或RA的病患，因免疫的異常，導致降低部分的機能異常，開始並沒有症狀或在心電圖出現，當發生病變擴大時，就會出現症狀及缺血性心臟病。

發生缺血性心臟病機轉，有2種，1種是炎症性Cytokine，以血管為標的，發生炎症而發生缺血性心臟病，另一種原因是支持細胞的基質(Matrix)會出現的Cytokine，如Autocrine 及 Paracrine導致心肌傷害。

其次談到介白質-6（Interleukin-6：IL-6）與心臟病，IL-6為炎症的標記（Marker），不限於RA，各種膠原病都成為問題的Cytokine的一種。會比CRP（C reactive protein）先行升高，但很快就會消退，因此臨床上IL-6比CRP在炎症的反應較快，對巨噬細胞（Macrphages）產生組織因子（Tissue factor）或Matrix產生 MMP3（ Matrix metalloproteinase-3），尤其MMP與心臟有關。同時會促進血小板凝集能及內皮細胞接著分子（Cell adhesion），促進血管平滑肌細胞增殖，同時也促進動脈硬化及斑塊（Plaque）的脫落有關。從上述原因，可能IL-6與缺血性心臟病有關。

IL-6不僅與關節炎症有關，對心肌也會有影響，如果IL-6基因發生突變，因而IL-6受體(IL-6R)也發生突變，如此一來，炎症誘導能降低後，罹患冠狀動脈疾病的危險也會隨之降低。如果用Tocilizumab為抗IL-6受體，使用於RA的病患，冠狀動脈疾病有降低報告。也就是藉有IL-6R訊息的傳遞，可能與冠狀動脈疾病的發病有關。如果能夠阻礙炎症反應的徑路，有可能可以降低心血管疾病。

在膠原病的病患中，可說RA的病患最多，其它全身性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）與心臟病或者SLE與IL-6有何關聯的問題，這是今後研究的課題。RA的IL-6 及TNFα等炎症性Cytokine與心臟的關係密切，可能對所有動脈硬化都有關係。尤其是RA的病患，IL-6 及TNFα的血液濃度非常高，可能是這個原因，引起心臟病。