阿水

 談到癌症，有肺癌、胃癌、肝癌等，並不是所有癌症都具有同一性格，而是視病例，癌症的性格會不一樣，即癌症有多樣性（The diversity of cancer），有異質性（Heterogeneicity），或者可說癌症有個性。

  另外還有一點，在一個癌細胞中，也會有在各癌細胞中，或者在各癌集團中，也會有性質不一樣，也可稱為多樣性。

病理診斷可說為最後診斷，同時也要評估癌症的多樣性。

談到癌症有腺癌、扁平上皮細胞癌、小細胞癌的組織型，也是有細胞核異型，其分類稱為 Fuhrman 細胞核分級（Fuhrman classification），以腎細胞癌為例，加以說明。腎細胞癌是從近側細尿管上皮發生，因此類似近側細尿管上皮，有小而圓的細胞核，這種核異型度，可分為 Grade 1、 Grade2 、 Grade3、Grade4， 當核異型度升高時，細胞核就會慢慢腫大，而且核小體也會較明顯。當進行到Grade4時，會出現奇異核、巨大核、多核的細胞核出現。這種情形，異型度會亢進，這也就表示癌症的多樣性一種方法。除了細胞核異型外，還有癌細胞的構造異型。

  談到構造異型的多樣性的評估及分類的典型例，有前列腺的Gleason patterns 。雖然發表有40年以上，但現在臨床上，還常使用。

Gleason patterns 3為止，還保留正常腺管類似構造，在腺腔的內側頂點（Apical及面對基底膜（Basal）的細胞，極性保持得很好。同時與鄰接的細胞1個接1個，有秩序排列。但是到了patterns 4時，會出現篩狀腺管及癒合腺管，而1個癌細胞會屬於2個或 3個以上腺管，在Apical形成2至 3的方向，這種細胞會失去Basal的極性。這時會出現腺腔形成不良腺管出現，這時會出現Apical出現極性，只有Basal出現癌細胞，也就是在patterns 4的階段，Apical及Basal的細胞極性會發生異常。

  如果進行到patterns 5，可能會發生零星的癌細胞浸潤，同時會出現充實性的胞巢，不僅有Apical及Lateral的細胞極性，更進一步，與其它癌細胞不會結合，有時可能與很多細胞結合在一起，等結合的異常發生，可說異型度亢進。

  談到癌症的細胞有何意義的問題。固然從顯微鏡觀察癌細胞，並不能全部瞭解癌症。但是要知道，每種癌症，都有其致癌因素，因此，在顯微鏡觀察癌細胞會有其多樣性，從顯微鏡觀察癌細胞，有時可獲得對治療有幫助的訊息。同時癌病變的惡性度及生物學的特徵，從形態可以表現出來。同時從顯微鏡觀察所見，可以觀察到，容易浸潤及轉移的癌細胞，同時可以預測預後。

  使用古典的病理形態像，有時不能完全評估的情形也是會有。

  最近有一種癌性多樣性的研究，稱為體學分析（ Omics analyses）， Om表示集體，就是網罹細胞的異常，例如基因為Gene，加上 Om為Genomes即基因組。因此體學分析有Genomes分析、Epigenomes分析 和Transcriptomes分析及Protomes 分析，Genomes為DNA為鹽基序列修飾異常，Transcriptomes分析為RNA表現異常，Protomes 分析為蛋白表現異常，在這方面的研究，可以一網打盡的研究。

  談到日本在癌細胞多樣性及個性的研究進步到甚麼程度。先談到、Epigenomes分析主要是為鹽基序列修飾異常，尤其是Genomes之中, 在CpG序列中，Methyl基，能夠連結，DNAmethyl化為主要為Epigenomes機構。這是致癌因素包含在內，環境因素，慢慢引變化，病患在其生涯，在何種環境下生存，暴露在致癌環境因素，有致癌過程似的。

  日本為了更瞭詳細情形，使得病理組織檢體效率提高，檢查全Genomes上86萬個，CpG序列中Methyl化部分，做 Infinium分析，作為腎細胞癌的分析。

終於發現，在此，不具有腎細胞癌，也就是正常腎細胞，腎細胞癌中還有正常細胞部分，雖然正常，但多少受到癌症的影響，可說前癌階段，使用 Infinium分析，在CpG island的位置，發現有DNAmethyl化異常，也就是CpG island methyl化形質，CIMP陽性的一群腎細胞癌。這種檢查，即CIMP陽性的一群腎細胞癌，不能使用顯微鏡檢查，而這種癌，在臨床病理學來說，惡性度很高，預後不良。

  Omics analyses可以獲得很多訊息，在同時測定Hetero集團時，可能不會發現有意義的分子。如果能夠把各病例層別化後將Omics訊息，全部綜合分析，就知道治療標靶分子。

  日本發現，對惡性度很高，有關CIMP陽性的腎細胞癌，有絲分裂中有一個檢查點（Spindle check point），與細胞周期有關，分子徑路，為治療的標靶。例如Urokinase主要為kinase，使用此阻礙劑，使用於有問題的腎細胞癌的個別療法。要做前臨床試驗，有這種計劃（Scheme）。

  臨床上，如果要測定DNAmethyl化異常，可能要研發，操作及定量性的高速液體（Chromatograohy）為基礎的DNAmethyl化異常，儀器的研發。這種儀器，可以測定各種癌症及預後預測，希望將來有這種儀器來測定。

  結語：癌症視每一病例，視癌細胞每一集團，各有其多樣性。癌細胞為1個細胞的克隆（Clone），也就是子孫。為了發生惡性侵犯，也會形成克隆（Clone）及亞克隆（Subclone）, 而每一個亞克隆，或每個癌細胞，有不同性質，多樣性及有異質性（Heterogeneicity）。因此，癌症有其個性。古典的病理形態學，會提到癌症有其個性，如果病理所見，能夠當成治療指針，那是最好。

  但也有不表現癌症個性，其表現為Genomes、Epigenomes等表現在分子輪廓(Profile)，使用網羅分子輪廓的Omics analyses的方法，可作為診斷與治療的

突破（Breakthrough）。

關鍵字：癌症的多樣性