談日本處理分子病理診斷與將來展望 @ 阿水

談何謂日本處理分子病理診斷（Molecular pathology diagnosis），以形態學為基本，對從前的病理診斷，加以分子生物學為工具，做病理診斷，稱為分子病理診斷。

分子病理診斷可分為3個世代（Generation）。

首先談到通常病理診斷為，癌症，或不是癌症，如果是癌症，屬於那種癌症，那就要使用到分子病理學檢查，作為補助診斷。在此方面，癌化的重要分子，如P53.蛋白，由癌基因，或抑癌基因由來的抗體。也就是使用免疫染色法，將有問題的細胞或組織，檢查其分子所在位置及異常部分，如此，可以獲得正確診斷，這就稱為第一世代的分子病理診斷。

談到第二世代的分子病理診斷，這是屬於診斷指南（Companion）的重要部分。最近對癌症標靶治療已研發出各種治療。對病患的癌細胞，能不能做標靶治療的篩選，同檢查組織標本，有無癌細胞，這就稱為Companion診斷，這種分子病理診斷稱為第二世代的分子病理診斷。

乳癌與胃癌為例，在做抗HER2療法時，如果癌基因的HER2基因有增幅的癌細胞，HER2蛋白在細胞表面，增殖訊息在活化狀態，可使用阻礙此蛋白機能藥物或者阻礙劑。這時就要確認有無HER2蛋白，就能決定可不可做癌症標靶治療。

這種做法先使用，免疫染色法，如果懷疑有問題，可檢查使用(Fluoescent in situ hybridization：FISH)，即螢光原位雜交，即使用螢光組織標籤的核酸探針與HER2 雜交，然後使用螢光顯微鏡，檢查數量。

其它還有ALK融合基因，使用FISH檢查，EGFR基因突變或大腸癌KRAS基因突變的檢查等都使用核酸分析技術，現在實際臨床也在使用，健保也核准使用。

第二世代的分子病理診斷，在臨床上使用得很多，與新研發的藥物有關。

其次談到第三世代的分子病理診斷，最近開始有次世代的定序（Sequencer），使得基因組分析，開始可應用到病理組織標本。也就是次世代的定序功能更進步，可以發現有數百個基因異常，及嵌合基因（Chimera genes）可以在短時間內，高精密檢查。也就是從檢查玻璃片上，病理組織標本，可抽出DNA、RNA可做次世代的定序分析。

在標本上癌組織，可以確認，同時可對有異常的分子，選擇標靶藥物治療，稱為精準醫學(Precision medicine)。這種精準醫學已在日本各著名大醫院實施。

現將其簡化為:

1.使用免疫染色法的分子病理診斷，為第一世代的分子病理診斷。

2.使用FISH法的分子病理診斷，即第二世代的分子病理診斷，現在日本各大醫院實施中。

3.使用次世代（Next generation）的定序（Sequencer），進行第三世代的分子病理診斷。

現已進步到診斷指南（Companion），與藥物的研發同時進步，應用於病理診斷。

上述檢查最重要的就是開始做病理組織檢查，同時其處理，也都很重要。

如果把分子病理診斷，做得更進步，要使用新鮮而活的組織加以研究是有必要。

日本病理學會，自2016年 3月製作【基因組研究用病理組織檢體處理程序】，並公佈。這是日本醫療研究開發機構（Japan Agency for Medical Research and Development：AMED），量身定做的醫療實現計劃（Program）的一環，由金井病理教授領導作成。

按上述的作業程序，在大醫院病理部所設置基因組病理標準化中心，從器官的病變，要切那部分的病變，如何保存。這種講習會經常舉辦，將這個知識普及為主要目標。

上述方法是研究用，有關標本採取方法。但是現在第三世代的分子病理診斷，對於病理組織檢體應如何處理才適當，需要作為基因組診斷的處理程序，在加緊研究進行。

這種檢查雖然會花一點費用，但可以做到確實診斷。為了保持這種情形，並要做到這種情形，必要標準化及精度管理。因此，在病理學會及有關學會為2014 NPO法人成立日本病理精度保證機構，針對第二世代的分子病理診斷精度管理，正在推行。同時在同年，做成基因組診斷委員會，成為病理學會為中心，以應對上述檢查。

藉這個機會，請醫師要瞭解，癌症分子病理診斷是屬於病理診斷的範圍內。分子病理診斷是病理醫師，在病理醫師使用肉眼確認後，始能實施，因此，要與基因病的生殖細胞病變檢查，加以區別，在病理檢查及病理診斷之中，有其確實位置。這就表示病理醫師的工作負擔會增加。

談到癌症的診斷，稱為基因組科學，會帶有基因組組合(Genome mix)，蛋白質體學（Proteomics），此類報告，不斷推出。WHO腫瘍分類，也表明為腫瘤細胞的型態學(Histrogical and genetic typing) ，變為很詳細。其結果，終於研發出標靶藥物治療，那是可喜現象。但是為了新的診斷，需要新的專科醫師的養成教育變成很重要。為了培養分子病理醫師（Molecular pathologist）計畫的進行，同時還要加入基因組醫療成果。

這種新的領域醫學名詞稱基因組病理學，同時加入了次世代（Next generation）。

支援病理醫師的診斷要用到人工智慧（Artificial Intelligence：AI），這種時代已來臨。如病理組織及病理影像診斷要活用AI。將來病理診斷及基因病理診斷的兩者統合（Combine）然後活用AI，不久這種時代將來臨，如此，可以減輕病理醫師的負擔。同時期待能吸收（Recruit）新研究醫師的可能性。

2016年度，日本AMED，由病理學會提出，【根據AI活用，病理組織數位影像收集的基本設施及病理支援支援系統的開發】的提案，而日本政府已採納這個方案。同時在2017年 4月開始實施。這個方法將與分子病理診斷系統有密切關係。

談到液體活檢（ Liquid biopsy）為檢測血流中的癌細胞，或者癌細胞由來的蛋白質、DNA、MicroRNA、甲基化(Methylation) DNA，以診斷癌症。這種檢查，現在在臨床上使用得很多。病理醫師對於這種體液基因組診斷，以及從病理組織的分子病理診斷，合併為基因組醫學時代的分子病理診斷，應要積極參予研究。