談日本免疫檢查點抑制療法 @ 阿水

首先談到，對於免疫檢查點反應的，有PD－1 、PD-L1。

人體的免疫，由樹狀細胞認識癌細胞，並使淋巴球活化，同時指示不致於攻擊癌細胞，而腫瘤細胞會分泌PD-L1與淋巴球分泌PD－1結合，可以回避腫瘤免疫系統。而阻止PD－1 與PD-L1結合的藥物為PD－1抗體及PD-L1抗體。也是免疫檢查點抑制（Immune checkpoint inhibitors）的研發。PD-L1分子在許多癌細胞會表現。因此使用得最多為Nivolumab，對惡性黑色瘤、肺癌、腎癌、胃癌、頭頸部癌等使用範圍很廣的治療藥物，其研發就是因而研發。

2017年，美國癌症學會（AACR），首次報告治療癌症的5年存活率。

這是第一相試驗，並不是做End point 試驗（實驗中有一個觀察終點（Endpoint），而是對曾經治療過，非小細胞癌，經Nivolumab治療後，5年存活率的報告出爐，即有16%。這是表示使用Nivolumab治療，已治療過肺癌病患，在6人中有1人，活過超過5年。從前使用殺細胞癌抗癌劑，中間存活力，僅有1年，Nivolumab可說很有效藥物，而且長期使用，還是有效為其特徵。

自分子標的治療藥推出，如Gefitinib、Erlotinib治療效果，確實有改善。但20年前推出Platinum製劑及殺死細胞抗癌劑，對Ⅳ期治療效果，大約有1年效果。因此現在新的製劑，可說有驚人效果。對於抗癌劑的治療，如果有效病側，會長期有效，即持久的反應(Durable response)，這是本劑的一種特徵。

談到癌症病患，何種癌病患，何時要使用，生物製劑(Biomarkers)治療。在初次治療，PD－1表現有 50%以上表現，可使用Pembrolizumab治療。比起殺細胞性抗癌劑有效。在癌病患，如有吸煙病患，效果更好。

PD－1表現有 50%以上表現，才符合使用Pembrolizumab。那是日本健保規定。如果第二次治療以後PD－1表現有 40%左右，也有效。

因為本劑為高貴藥，因此，使用8週後，要檢查有沒有效。可使用CT檢查。但這時做CT檢查時，有的病患會出現一時假性進展(Pseudo-progression)意思就是說Pembrolizumab治療8週後，有的病患會出現，假性進展，但後來發現有效，因此，如有這種情形，還是要繼續治療。治療8週後，如果病患的症狀有改善，而且腫瘤標記有改善，應要繼續治療，以觀察確實效果。

談到假性進展就是腫瘤受到淋巴球浸潤而腫大，如果繼續治療，腫瘤就會變小。有時病患的影像似乎惡化，但病患本人感覺有改善的情形，也是會有。但也有的病患，影像腫瘤腫大，病患感覺不舒服的也有，那時，可能要停止用藥也有。但有的病患，繼續治療一段時間後，症狀改善的情形也是會有。因此，還是要觀察病患症狀，再觀察影像，一段時間後，作最後決定。如果病患在觀察中，有發熱，那就要更小心處理。

談到假性進展(Pseudo-progression)占病患幾% 的問題。因為沒有正式統計，可能至少有1~2成。

談到治療時間，Nivolumab每2週投予1次，Pembrolizumab每3週投予1次 . Nivolumab推出已有2年，日本有的病患已繼續治療2年的也有，Nivolumab每2週投予1次。如果上述治療有效，應繼續治療。

使用Nivolumab治療後，腫瘤完全消失的也有。凡是經治療後，沒有惡化，就表示治療有效。如果影像沒有繼續變大，就要繼續治療。

談到治療所發生的不良副作用(Adverse reaction)，與從前殺細胞癌抗癌劑比較，可說很少見。但還是要注意，淋巴球活化後，可能會發生極少數副作用，如甲狀腺機能障礙、大腸炎、皮疹或藥物性肺障礙。更少見副作用，有重症肌無力、Ⅰ型重症糖尿病及腦炎。治療時，要與其它科別醫師，密切聯繫，如神經內科醫師、糖尿病專科醫師，組成醫療小組。

談到使用上述生物製劑治療時，可能會發生間質性肺炎，如果使用Gefitinib或Erlotinib時，引起間質性肺炎，可以停止治療，改換類固醇治療。

如果免疫檢查點抑制療法引起副作用，輕微時，自然經過後，自癒的也有。如果能自癒，可再使用上述藥物。現認為與從前，分子標的藥物，或抗癌劑引起致死的肺障礙不同的病態也有可能。如果情況好轉後，可以，再投予上述藥物治療。在這種情況下視病例，也有致死。因此，再投予藥物還是要慎重。

再投予藥物時，不必減少劑量。如果這時忽然發生間質性肺炎，再停藥。治療時要注意間質性肺炎標記，如KL-6及 SP-D。

使用生物製劑治療時，有的可能引起間質性肺炎，有的不一定會發生，如Infliximab，但使用Nivolumab時可能副作用，就會不太一樣。這時，還是要注意KL-6及 SP-D經常要做檢查。