談日本高密度脂蛋白膽固醇的產生及其意義 @ 阿水

首先談到高密度脂蛋白膽固醇的代謝（High-density lipoprotein cholesterol：HDL-C）。製造HDL蛋白主要為Apo蛋白A1的蛋白，與膽固醇及磷脂質，形成球狀而存在。會聚集在動脈硬化的病灶，HDL-C將膽固醇取出，並運到肝臟，形成膽汁酸後排出，也就是有防止動脈硬化的效果。當膽固醇被取出後，由LCAT酵素將膽固醇酯化作用（Esterification），後會累積到中心部位。希望累積的部分不要太多。在人類有膽固醇酯化作用轉送蛋白（Cholesterol ester transfer protein），簡稱為CEPT的蛋白。在人類的CEPT蛋白，含有VLDL、IDL、LDL ApoB的脂蛋白（Lipoprotein）會輸送Cholesterol ester。這種帶有Cholesterol ester的脂蛋白（Lipoprotein），最後會被肝臟的LDL受體吸收。當HDL把血管的膽固醇取出後將含有ApoB脂蛋白（Lipoprotein），最後回到肝臟。

當HDL中膽固醇酯化作用而轉送的CEPT蛋白，缺失時，在HDL中的Cholesterol ester會慢慢累積，於是使得HDL－C升高。這種情形占日本的高膽固醇血症的7~7.5成的病患。

其它還有，不像遺傳性的疾病，如長時間大量喝酒的病患，其特徵為原發性膽汁性肝硬變，即PBC（Primary Biliary Cirrhosis ：PBC）。當有了PBC，必然會增加HDL-C，膽汁酸也會增加。如果有肝功能異常時，同時有HDL-C高的病患，很有可能罹患PBC，可以進一步檢查抗體，以確認。

談到CEPT缺乏，在日本的發生率比較高，可分為2大部分：1.有大的基因異常發生，CEPT基因的intron，splicing donor side的G被A所取代，這種突變會造成蛋白的減少，同時活性也會降低很多。2.另一種是D442G基因的突變，蛋白的量不致於減少太多，但是其活性會降低。

日本的上述兩種突變都會發生，而且很多病患，尤其在秋田縣的大仙市多見。從前曾做CEPT流行病學的調查，結果因CEPT缺失，因而HDL-C高的病患，集中在一起。對此類病患曾作動脈硬化的檢查，雖然HDL-C很高的病患，靜態心電圖，多數有缺血性心電圖的變化，還有缺血性心臟病或心肌梗塞的情形發生，使用超音波檢查，與同年齡的比較，有明顯動脈硬化的變化。使用頸動脈超音波檢查，斑塊評分（Plaque score）與同年齡的比較，斑塊評分比較嚴重，例如HDL-C很高的時候，並不能防止血管硬化。

從前認為HDL-C高總是好的，但現在認為未必如此。

曾有製藥公司對研發CEPT的阻礙藥，最初研發的有Torcetrapib，曾做大規模的臨床試驗，同時還加上Statin，但試驗結果，比起Statin單獨使用HDL-C升高60%，LDL-C降低20%，當時認為如此的結果，病患的危險性會降低。因此便做ILLUMINA試驗，以評估事件（Event）的發生。如以Statin為基本用藥，再加上CEPT的阻礙藥，相反的意外事件反而會增加很多，總死亡率也增加，因此這樣的試驗做了1年半就停止。

在做ILLUMINA試驗的同時，做冠狀動脈斑塊（Plaque）的量（Volume）的試驗，使用CEPT阻礙藥，HDL-C升高，結果還是沒有把斑塊（Plaque）的量減少。

與上述兩種試驗同時進行的，另有兩種，ARRIANCE 1及 ARRIANCE 2，這個協議草案（Protocol），使用Statin為基本用藥，再加上CEPT的阻礙藥，結果從超音波及頸動脈檢查，並不能抑制病情的進行。

結果上述4種試驗都失敗，但使用Torcetrapib時血壓會升高4mmHg，那是因為增加醛固酮 （Aldosterone）。

在當時還有Dalcetrapib及Anacetrapib在研發中。

Dalcetrapib於2012年 5月初某藥廠停止研發。其原因是，曾做事件（Event）試驗，使用CEPT的阻礙藥，可使HDL-C升高，但不易降低LDL-C，對事件（Event）的發生並沒有明顯的差別，因而停止研發。

目前有2種CEPT的阻礙藥停止研發。雖然還有幾種此類藥物在研發，但還是沒有辦法降低事件（Event）的發生，這是目前為止的現況。

其次談到如果有HDL-C很高的病患的處理。通常說HDL-C很高，指的是超過100mg/dl，這時對該病患要先找出發生原因。因此要測定CEPT蛋白的量，就可分出是否CEPT蛋白的缺失。其中血液中Apo蛋白A1的蛋白比起HDL-C高很多，這就是其中一點，另外還有Apo蛋白C3及E的蛋白會增加很多。即使三酸甘油脂不是很高，但HDL-C很高就是其特徵。對此類病患要注意動脈硬化的情形，要注意病患有沒有狹心症、心肌梗塞、腦梗塞，最低限度要做超音波動脈硬化的評估，同時要觀察有無斑塊，IMT的肥厚。在心臟方面還要做踏步機（Treadmill）及測力計 Ergometer，如果這兩種不能做，至少要做到Master的心電圖負荷試驗。檢查結果有動脈硬化，那就要使用防止動脈硬化的方法治療。如果發現同時有LDL-C高的病患同樣要治療，使用可以合併使用降低LDL-C的Statin加以治療，或者使用Ezetimibe的膽固醇吸收阻礙藥，或者使用抑制LDL-C氧化的，可促進膽固醇逆轉送的，從前一直在使用的Probucol，此類藥物，對治療HDL-C都有效。