阿水

   談到分子標靶藥物，目前可說是很熱門的話題，其觀念就是使用單株抗體的治療，基本上單株抗體可以認識甚麼，現可分為2種：1種是認識細胞表面抗原的抗體，莫須瘤(Rituximab)屬於此類藥物。CD20不管是正常與否，出現在B細胞表面的抗原。另一種是認識可溶性的（存在於血液中）的抗體，例如對慢性類風濕性關節炎使用對TNFα（Tumor necrosis factor-alpha）的單株抗體，治療大腸癌使用的可促進血管新生的細胞激素，對血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的單株抗體。對游離的抗原認識的抗體，主要作用就是中和，但是認識細胞表面的抗體，主要作用就是殺死該細胞。

    使用藥物治療，其作用機轉可分為3種：第1種就是ADCC(抗體依賴性的細胞傷害反應：Antibody dependent cell cytotoxicity)。當抗原與抗體結合後抗體中帶有定常區域(Fc區域)，具有受體的免疫細胞、NK細胞、巨噬細胞

（Macrophage）的抗體，透過帶有抗原的標的細胞結合。於是NK細胞、巨噬細胞，具有細胞傷害活性，會殺死標的細胞，這就是ADCC。

    其次為補體依賴性細胞毒法（Complement dependentcytotoxicity，CDC），這是有補體依賴性的細胞溶解作用，與標的抗原結合的抗體的定常領域又有補體結合，以此為契機，補體的活性化會引起連鎖反應，最後形成的複合體會溶解細胞膜。以上兩種是抗體的作用機轉。

    另一種為，雖沒有直接的證明，當抗體與認識的抗原接觸後，會發揮生理的配合基（Ligand）同樣的作用，可以直接引導細胞死的信號（Signal）造成細胞凋亡，有一部份抗體有這種作用。

    在這3種作用之中，主要是ADCC與 CDC。

    其次再詳談Rituximab的作用機轉，Rituximab認識的抗原是在B細胞上面的CD20分子，已發現很多，Rituximab與CD20分子結合後會發揮ADCC與 CDC的作用。其後的研究，最有效的是ADCC的作用。其根據是抗體對定常區域的受體，Fcγ受體Ⅲa，在遺傳上是多態性，這與治療的效果有關。

    原來的單株抗體，是使用人體的抗原在老鼠身上發生免疫反應而產生單株抗體，如果這種單株抗體使用到人體，人體認識異物後會引起免疫反應。因此如果要使用到人體，要把人體的免疫球蛋白取代，因此使用蛋白工學，現有各種代替方法。Rituximab本來是從老鼠免疫的單株抗體，與抗原接觸的一部分保留，其餘改成人體的抗體。目前更進步，使用噬菌體基因庫（Phage library）將人體免疫球蛋白的基因，使老鼠免疫，可以產生人體的抗體。Rituximab是人體化抗體，有一部分帶有老鼠基因序列，因此使用後少數會發生老鼠基因序列的抗體。最大的好處就是使用老鼠製造的抗體，對抗原的親和性很高，但是與抗原結合部分的抗體大部分為老鼠，其餘部分改為人體的抗體。

    其次談到副作用的問題，單株抗體是一種蛋白質製劑，分子量很大，有數10萬，不僅是Rituximab，投予高分子製劑容易引起副作用，如發熱、惡寒、頭痛、惡心、嘔吐，平常就容易引起的副作用。Rituximab使用後病患也容易發生發熱或頭痛，但是第2次使用後，幾乎不會出現上述副作用。

    另一種副作用就是由於認識的抗原的問題，然後抗體才會出現症狀。Rituximab認識的不僅是CD20惡性淋巴瘤，對正常淋巴球也會表現，因此使用這樣的抗體，正常的淋巴球也會減少，同時正常的B淋巴球所製造的免疫球蛋白也減少。但是正常的B淋巴球雖然減少，會有骨髓中的幹細胞補充，雖然一時的淋巴球減少，過一段時間，又會恢復正常。

    其次談到向來使用的抗癌劑與本劑的比較，向來使用的抗癌劑，不管正常細胞與否，都會有傷害的副作用，可以說嚴重。抗體醫藥是正確表示（Pinpoint）的治療藥，不會引起脫毛，消化道的症狀，或者非特異的副作用，幾乎不會發生。前已述及認識的抗原是屬於那一種，抗體本身才會出現症狀。使用Rituximab單劑也有效，但其效果有限。同樣是B淋巴腫瘤，有的使用單一劑有效，有的效果有限。目前惡性淋巴瘤，尤其是B細胞性淋巴瘤的標準治療，是使用向來使用的抗癌劑，再加上Rituximab的Rituximab plus CHOP (R-CHOP)RCHOP療法，這種療法的效果很好。