談日本癌症的免疫療法 @ 阿水

從癌症的免疫療法(Cancer Immunotherapy) 的歷史來觀察，是從1900年開始，有Coley的細菌疫苗，可以消滅細菌的疫苗。骨外科醫師柯里（William Coley），發現一個病人在丹毒（Erysipelas）感染後，體內惡性腫瘤細胞消失。最近5年，日本在這方面有很大的進步。日本推出抗癌藥物為免疫檢查點（Check point）阻礙劑，其主要作用在免疫檢查點(Immune Checkpoint)。這種免疫檢查點阻礙劑，日本已承認，對於5種癌症有效：

1.惡性皮膚黑色瘤（Malignant melanoma）。

2.肺癌（Lung cancer）。

3.腎癌（Kidney cancer or renal cancer）。

4.霍奇金氏淋巴瘤（ Hodgkin's lymphoma）。

5.頭頸部癌（Head and neck cancers）。

現有5種癌症的治療有效，美國還承認膀胱癌（Uninary Bladder Cancer）及微小衛星不穩定性癌（Microsatellite instability cancer）。

談到免疫檢查點（Immune check point）阻礙劑，治癌的藥物曾經是標靶藥物。但是專攻擊T細胞的癌細胞，尤其是殺手（Killer）T細胞，其中分子的阻礙抗體，美國最初承認CTLA-4阻礙抗體Ipilimumab，其後對PD-1阻礙抗體都加以承認，即Nivolumab及Pembrolizumab。

日本研發PD-1阻礙抗體，獲得全世界的承認，最初治療針對著惡性黑色瘤，後來發現，對腎癌及肺癌等癌症都有效。如果單劑投予，效果僅有10~30%，這就是現在要研討的課題。

其次談到T細胞養子免疫療法， T細胞輸入療法（T cell adoptive immunotherapy）。具體來說，癌抗原有許多種，可認識癌抗原的 T細胞受體，與嵌合性抗原接受器(Chimeric antigen receptor:CAR)此兩者加以融合，造成人工抗腫瘤T細胞。

治療白血病時，如果對B細胞性的急性白血病、慢性白血病、惡性淋巴瘤，使用化學療法無效時，可使用CART細胞，以CD19為標靶治療，效果很好。現在這種治療繼續在進行，不久，這種治療會被承認。

談到目前免疫療法的特徵、效果、治癒率。免疫檢查點阻礙劑，PD-1，還有 PD-L1

最引起注意。單獨使用於治療，對名種癌症，有10~30%，即明顯有效。如果治療一次有效，以後可能還會有效。如使用CTLA-4抗體，治療惡化的惡性皮膚黑色瘤，10年存活率，約有20%。PD-1抗體 Nivolumab的5年存活率為34%，如果能夠存活3年，近乎可以治癒，多數癌症都有效，有少數無效。

談到有人有效及無效問題，這是今後的課題。現在最好能知道，那種病人治療有效，那種病人治療無效，那就要談到生物標記（Biomarker）的問題。

因為癌的種類不同，治療的作用機轉也會不同，例如治療惡性皮膚黑色瘤，對

T細胞在治療前，確實為癌症。當T細胞發揮機能時，會分泌干擾素，其它癌細胞，或其它在癌細胞中的免疫細胞PD-L1會表現。EffectorT細胞會出現PD-1，其它周圍的癌細胞會出現PD-L1。如果PD-1與PD-L1結合，還是不能排除癌細胞時，投予阻礙抗體有效。可以這麼說，如有出現PD-L1，癌細胞中有T細胞，有少量出現干擾素γ，可以預測治療效果時的生物標記（Biomarker）。

如果在研究階段，可以做很多檢查，實際臨床要做這樣檢查，可能會有困難。

目前在臨床上使用的為PD-L1，如果治療肺癌，在治療前，PD-L1出現50%以上，在第1線就可使用抗體治療。如果要進一步解析其機轉，癌症為基因突變引起，而產生突變抗原，因而T細胞起反應。如果能測定DNA突變數目，多的時候，就會引起T細胞反應，也可作為生物標記（Biomarker）的一種。這是研究時可做，但臨床上，可能還要過一段時間，才能應用上。

美國是前總統歐巴馬開始實施，精準醫學(Precision Medicine)，現換了總統，將來如何變，沒有人知道。為了研發新的癌症治療，研發出，如過去的「登月」計畫（ Moon Shot project），也開始實施。如基因分析後，治療變成個別化。免疫療法，也是典型的個別化治療。例如研究DNA序列，可知，治療有效或無效。