阿水

前言

    慢性阻塞性肺病(chronic obstravtive pulmonary disease; COPD)是一種功能性名詞。在美國自1950-1970年起，COPD的死亡率每5年增加一倍，目前居死亡率排名的第5位，比糖尿病的死亡率還高。WHO與美國於2001年共同發表GOLD(global initiative for obstructive lung disease) 臨床指引，即全球慢性阻塞性肺病創議組織準則。指出COPD的定義為一種不可逆性呼吸氣道阻塞為特色的疾病，此種氣道阻塞通常是漸進性的，且伴隨肺部吸入毒性微粒或氣體後的不正常反應。慢性氣管炎、肺氣腫以及氣喘是主要引起COPD的呼吸道疾病，支氣管擴張症也是，但臨床上少見。雖然慢性氣管炎、肺氣腫以及氣喘可能單獨出現，但常是合併出現。通常病患如同時有慢性氣管炎、肺氣腫則被歸類於COPD。氣喘則比一般的COPD在症狀發作時較急性及間歇性，也有慢性者。此外，本病的罹患率在全世界都在逐年增加，值得注意。

流行病學

    WHO推測，未來20年全世界COPD的死亡率和罹病率會快速增加，目前死亡率高居第4位，不久可能升高到第3位；而造成失能(disability)的病人，由目前的第12位增加到將來的第5位。1990年統計，男人（9.3/1000）比女人(7.3/1000)的罹患率高。白人的罹患率又比其他種族的人的罹患率還高。   

台灣衛生署2000年統計COPD的死亡率為每10萬人口中有20.6人，居十大死因的第7位，盛行率達6.7%。

發生原因

    吸菸是很明顯引起COPD的主要因素，但有趣的是吸菸者只有10-20%罹患COPD，應該還有其他重要的致病因素，包括：空氣污染、感染、氣候、遺傳、社經因素、過敏、非特異性的氣道過度反應、飲食及營養等。

吸菸

    吸菸是引起COPD的最重要因素。雖然一般不吸菸的民眾，其肺功能(FEV₁)會隨年齡而下降，那是與年齡有關的肺部彈性回縮力(lung elastic recoil)的功能下降；但吸菸者，其下降速度較快，而且與吸菸的多寡成正比。香菸含有100種的揮發性和微粒化學物質，目前還不清楚那一種物質引起COPD。嬰兒和孩童吸到二手菸容易發生呼吸道疾病、損害肺功能、同時幼兒生長過程，肺功能會發育不全。      

空氣污染:

空氣污染可能是在家裡、都市或工作場所。一般說來這種污染比起吸菸的傷害來得輕微。但在某種情祝下，在家使用柴火或天然瓦斯煮飯，長期下來也會增加孩子們罹患呼吸道感染疾病或肺功能變差。突然發生濃霧，會造成已有COPD者，增加其罹病率及死亡率。都市的空氣污染很少造成COPD。幼兒生長在高度空氣污染的環境容易罹患下呼氣道感染，而這種感染會增加傷害肺功能。

在礦場以及在金屬和化工廠工作者，檢查其肺功能，有逐年下降的情形，同時罹患肺氣腫的盛行率也升高。吸入棉、五穀類、木材等灰塵以及在屠宰場、養雞場等不潔的蒸汽，顯示同樣會造成慢性氣道阻塞。

感染:

    幼兒時期感染下呼吸道感染，是造成長大後形成COPD的危險因素。幼兒罹患「氣管炎」以及肺炎，尤其是小於2歲，會造成長期的肺功能異常，而且會越來越嚴重。如果加上有慢性潛在性的腺病毒(adenovirus)感染也是形成COPD的因素。一旦罹患COPD，也容易感染嚴重上呼吸道感染。病毒感染對多數COPD，都會使臨床症狀惡化。最近的研究顯示，當COPD罹患上呼吸道感染時，有27%為感染呼吸道病毒，其中43%為鼻病毒(rhinoviruses)。當鼻病毒感染呼吸道上皮細胞時，也很容易再感染金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌。

氣候:   

氣候變化對COPD病患影響很大，當臉部曝露或吸入乾冷的空氣時，容易使氣管收縮，尤其濕度和氣溫變化甚大時，會使病情加重。

社會經濟因素、飲食及營養:

    較貧窮的生活環境，容易造成COPD，可能與吸菸的習慣、曝露於污染的空氣、吸二手菸、營養不良、以及兒童的感染都有關。營養狀況可視BMI(body mass index；身體質量指數)來預估COPD的存活率，若BMI低於標準，存活率就較差。其他特殊關係還有血液中維生素C的濃度低、加上慢性氣管炎以及多元不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid)的攝取過低與COPD的發生都有關。

遺傳:

    若一等親的親屬罹患COPD，則自己得COPD的機率，比一般大眾高1.2-3倍。最重要的遺傳異常，首推α₁－抗蛋白酶抑制劑（α_1－antiprotease inhibitor；α_1－PI），但此類病例佔COPD還不到1%，白人的罹患率為2000-4000中只有一人。α_1－PI是急性期反應物(acute phase reactant)，在肝臟合成後釋出血液。正常的血清濃度在0.93-1.77 g/L，如低於0.30 g/L表示嚴重缺乏。病患如有α₁－PI過低加上吸菸，很容易造成肺氣腫。缺乏α₁－PI病患加上吸菸，很快就會出現呼吸困難，或氣道阻塞的症狀，大概30-40歲就需要醫療照顧；如果不吸菸，可以延長到60-70歲才需要醫療照顧。

非特異性氣管過度反應（the “Dutch Hypothesis”）

    這種”荷蘭式理論”是指病患有遺傳過敏體質（atopy），若同時患有非特異性氣管過度反應，則會形成不可逆性氣道阻塞。目前還不十分清楚，這種情況如何會轉變成COPD。很可能吸菸刺激這種過度反應的氣管不停的收縮，導致氣管狹窄。另一支持這個假設的研究，就是肺功能降低(FEV₁)與皮膚試驗顯示對抗原有反應、血液中嗜伊紅球增加、血清中IgE升高之間都有正面的相關關係。Fraser等人在研究1533個案例，觀察20年，發現如果血清總IgE升高，可預測會轉變成氣道阻塞。

臨床症狀及表徵

    病患可能主訴咳嗽、咳痰或呼吸困難。大部份病人在咳嗽時帶有黏液樣的痰，但有少數病人帶有黃色或綠色的痰。咳嗽幾年後開始出現呼吸困難。通常不會咳血，如有咳血則要小心檢查，可能感染氣管或長肺癌(carcinoma)。多數病患都是長年大量吸菸，但這與咳嗽、咳痰或肺功能失能，並沒有相關。當罹患輕度或中度COPD，僅用一些力氣就會呈現呼吸困難。當病情逐漸惡化，休息時也會發生呼吸困難。吸菸20-30年後往往出現氣道阻塞。病患有嚴重疾病時，姿勢會影響呼吸困難的程度；站著和坐著比躺著和坐著身體向前傾來得更加呼吸困難。氣溫也影響病患，冬天容易引起呼吸道感染，使症狀惡化，使呼吸更為困難。

    呼吸困難並不完全與動脈血液的氣體含量有關，臨床上又把病患分為「粉紅色吹氣者」（”pink puffers”）及「藍色膨脹者」（“blue bloaters”）。典型的「粉紅色吹氣者」又稱A型病人，主訴有嚴重的呼吸困難，但保有好的血液含氧水平，同時沒有血碳酸過高(hypercapnia)，這種病患通常較瘦長，沒有肺心病(cor pulmonale)或右心室衰竭。相反的典型的「藍色膨脹者」又稱B型病人，有右心衰竭引起周邊水腫，有更嚴重的血缺氧及血碳酸過高，但很少有呼吸困難。多數COPD並不能很正確的納入這二種分類，因為這個觀點是根據臨床表現。當COPD有氣道狹窄，也有個人因生理和臨床反應有所不同，部分原因是個人在缺氧及血碳酸過低時，對呼吸中樞的反應不同所致。許多病患合併有慢性咳嗽及咳痰，同時有輕度的氣道阻塞，作物理檢查時，並無不正常，至少在安靜休息是如此。當用力吐氣時，常可聽到喘嗚，但這與阻塞的程度並沒有密切的關係。有症狀的病患，在安靜時，吸氣和呼氣均可聽到喘嗚。如果更嚴重病患除上述表徵外還包括呼吸聲音降低，呼氣時間延長。

    當肺容量顯著增加時，胸廓的範圍也固定在吸氣的位置而加大，形成桶狀，脊椎向後突出的機率增加，肩膀向上提起，常有協助呼吸的肌肉收縮。橫膈膜被壓平，很可能是胸腔下側的肋間緣有胸腹運動不協調現象（paradoxical movement），這就是”Hoover’s sign”。

特殊的嚴重病人，即使在休息時也會有胸腹運動不協調(paradoxical abdominal motion)或補充呼氣肌肉使其活化(recruitment of expiratory muscles)的症狀，是一種吸氣肌肉疲勞的表徵。

當嚴重的COPD病患發生體重(BMI)過低時，會發生一連串的變化，諸如營養不良、慢性發炎、缺氧、血碳酸過低以及能量耗竭。

多數COPD的病患其左心室的功能都正常。一旦發生肺心病或右心室衰竭，會使病情更加惡化。如罹患慢性肺心病，很容易引起心律不整，尤其上心室性心律不整(supraventricular arrhythmia)。

病理變化

    COPD有二種基本的病理變化，任何一種均有惡化的炎症參與；一種會影響氣道，造成氣道纖維化與窄化，另一種則影響肺部，導致肺氣腫。後者的進行是由酵素破壞肺部有彈性蛋白（elastin）和膠原蛋白(collagen)的結構組織。最重要的酵素彈性蛋白酶(elastase)是從多形核白血球衍生過來，同時還包括基質金屬蛋白酶(matrix metallproteinases;MMPs)及其他蛋白分解酶。例如，在吸菸者中氣泡與間質之間的巨噬細胞，其中包括各種的MMPs、蛋白分解酶(proteolytic enzymes)及膠原蛋白酶(collagenase)的活性明顯增加。在老鼠的試驗中將MMP-12基因去除，再將其曝露在煙霧中，並不會發生肺氣腫。                                                        

通常肺部是由抗蛋白酶在氣道黏膜上保護，以對抗過多的蛋白酶。抗蛋白酶包括：α_1－PI、α₁-巨球蛋白(α-macroglobulin)、金屬蛋白酶的組織抑制物(tissue inhibitors of metallproteinases)以及低分子量抗蛋白酶（low-molecular-weight antiproteinase）。因此蛋白分解酶與抗蛋白酶及其它因素的平衡上，是造成最重要最基本的肺氣腫病理。

吸菸的影響可以用蛋白酶與抗蛋白酶二種因素加以說明。首先可以降低離胺基氧化酶(lysyl oxidase)，它有修補已受傷的彈性蛋白及膠原蛋白的功能；吸菸者增加血液循環及肺部的中性白血球以及氣泡巨噬細胞(alveolar macrophages)，使中性白血球黏住內皮細胞，因而延遲中性細胞至肺循環，導致從中性白血球釋放彈性蛋白酶，也使中性白血球由血液趨向肺間質(interstitium)。吸菸者其周邊的中性白血球含髓過氧化酶（myeloperoxidase）的量比正常時還高，髓過氧化酶可以氧化導致α_1－PI及中性球彈性蛋白酶(neutrophil elastase)不活化。

氧化劑與抗氧化劑的平衡扮演著形成COPD重要的病理機轉。活性氧化物質(reactive oxygen species)是從被活化白血球釋放出來，該物質對吸菸者有降低抗氧化劑作用。

吸菸中含有豐富的氧化物質，而這種氧化物質可促使抗蛋白酶不活化，導致氣管的上皮細胞受損，增加中性白血球的死碎片沈積在肺部微小血管。

第二個造成COPD氣管發炎、結疤、狹窄的病理生理機轉，目前還不十分清楚。可能是氧化劑傷害氣管上皮細胞，其次與炎症細胞浸潤以及粘膜過度分泌有關。吸菸時常合併升高氣道黏液中的血清蛋白，因而降低清除氣管的粒狀物質，同時氣道的粘液纖毛受損。解剖方面的因素可能也包含在內：如果病患有慢性氣管炎，可能會發生用普通顯微鏡無法發現的不正常纖毛，同時纖毛細胞被杯細胞和化生鱗狀細胞所取代。

    COPD的嚴重度分類是按照肺功能檢查儀檢查的數值，再依據GOLD的準則加以分期如下：

第0期：早期的症狀，有持續的咳嗽合併有咳痰，但沒有氣道阻塞，且肺功能檢查儀檢查正常。由於吸菸及經常咳嗽和咳痰，因此大小氣管和氣泡都可能發炎，最後還是會引起氣道阻塞。

第1期（輕度）：早期就發生氣道阻塞，而FEV ₁/ FVC的比率降低至<70%，但FEV₁>80% 在正常範圍內。

第2期（中度）：

  A：FEV₁在50-80%的範圍；FEV ₁/ FVC比率＜70%，有的有症狀，有的則否。

  B：FEV₁在30-50%的範圍；FEV ₁/ FVC比率＜70%，有的有症狀，有的則否。

第3期（嚴重）：FEV₁在30%以下的範圍，有明顯的呼吸衰竭或右側心臟衰竭。咳嗽和咳痰任何一期都會出現。

第4期（最嚴重）：FEV ₁/ FVC比率＜70%， FEV₁ <30%或FEV₁ <50加上有慢性呼吸衰竭。

診斷

身體檢查

咳嗽、咳痰嚴重病患有咳血：

    典型的COPD，在臨床上常顯示有慢性氣管炎及肺氣腫兩種疾病合併在一起。美國胸腔學會對慢性氣管炎所下的定義為：每天連續咳痰，至少3個月以上，每年都發作，而且已連續2年。由於慢性氣管炎，有慢性氣道發炎、咳嗽加上有細菌感染，可能長期咳嗽，會破壞氣管表層的血管，而發生咳血。

生命徵象：

1. 增加呼吸次數：因缺氧會導至刺激周邊化學接收體(chemoreceptors)；當肺部過度膨脹時，降低肺部順從性；病患感覺不安。
2. 增加心跳，心輸出量增加，血壓升高。
3. 當吸氣時使用輔助肌肉(use of accessory muscles during inspiration)。
4. 蹶起嘴唇呼吸(pursed-lip breathing)。
5. 增加胸部前後的寬度，如桶狀。
6. 嚴重病患有發紫、杵狀指、周邊水腫以及頸部靜脈膨脹，有肝臟腫大和壓痛。

胸部檢查：

1. 叩診時，可聽到反響增強(hyperresonant)。
2. 聽診時呼吸聲音和心跳聲音均降低，有時可聽到乾性囉音或濕性囉音，甚至喘鳴。
3. 觸覺震顫及語音震顫均降低（decreased tactile and vocal fremitus）。

肺功能檢查儀（spirometry）

    在門診看到45歲以上的病人，吸菸有20-30年歷史，有慢性咳嗽及咳痰，症狀有慢慢惡化的情形，爬坡或上樓梯時還有一點「喘」。這時如能使用肺功能檢查儀檢查，很快就可診斷COPD。因此只要有肺功能檢查儀，診斷COPD並不會太難。最近改訂的COPD的GOLD準則強調，本病不僅是肺的疾病，可能合併全身性疾病，如冠動脈疾患、骨質疏鬆、貧血以及憂鬱都應與本疾患合併評估。

實驗室檢查

1.動脈血液氣體檢查：

  輕度和中度的慢性氣管炎，有急性氣泡過度換氣以及缺氧，血液檢查結果為 pH↑（酸鹼值），PaCO₂↓(動脈二氧化碳分壓)，HCO₃^-↓（輕度，重碳酸鹽），PaO₂↓（動脈血氧分壓）。

  重度慢性氣管炎，有慢性換氣衰竭合併缺氧，血液檢查結果為pH正常（酸鹼值），PaCO₂↑(動脈二氧化碳分壓)，HCO₃^-↑（輕度，重碳酸鹽），PaO₂↓（動脈血氧分壓）。

2.血液學檢查：血球容積計（hematocrit）和血色素均升高。

3.檢查痰：白血球增加，還可查到肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae)，嗜血性流感菌(haemophilus influenzae)等細菌。

4.胸部X光照相或電腦斷層攝影： 通常輕度和中度的COPD，胸部X光片很少有異常，但會有呼吸困難的情形發生。當病情進行到重度時，胸部X光片會顯示，胸部過度膨脹，X光容易透過，看起來較黑；橫膈膜被推下而扁平，心臟形狀初期顯示細長，最後變成心臟肥大。

心電圖    

做心電圖的目的主要是鑑別診斷是否還有罹患其他心臟病。

治療

治療COPD最重要的就是使用氣管擴張劑，給予適當的劑量或按時給藥，可防止病情惡化及減輕症狀，但不能以FEV ₁降低多寡作為治療的指標。

使用氣管擴張劑治療的主要藥物計有：β₂-興奮劑(β₂-agonists)、副交感神經抑制劑(anticholinergics)、茶鹼(theophylline)，按病情的嚴重度使用，如果使用一種無效，可以合併二種以上使用。兩種支氣管擴張劑合併使用，可增強效果減少副作用，比單獨使用好。另一種為吸入性皮質類固醇（inhaled corticosterids），最嚴重時還要加上氧氣治療。

    支氣管擴張劑能夠減輕COPD的呼吸困難，主要是因為降低了肺部的過度膨脹。短效的β₂-興奮劑(例如 salbutamol或terburaline)，以及短效的副交感神經抑制劑(例如oxitropium或ipratropium)，在臨床上常被使用；使用方法為每天按時服用6次，如無效，上述二種藥物可以合併使用。長效的β2-興奮劑，如能按時服用，因它的藥理作用可維持12小時，方便而有效。長效的tiotropiumbromide為副交感神經抑制劑，其藥效顯然比短效的副交感神經抑制劑來得有效。β₂-興奮劑或副交感神經抑制劑可以與茶葉鹼合併使用。

    吸入性皮質類固醇對COPD的作用機轉目前還不十分清楚，使用後有輕度的氣管擴張作用。越是嚴重病患使用吸入性皮質類固醇的效果越好，通常使用時間3-6個月。使用吸入性皮質類固醇還有一個原則，就是COPD的病患使用支氣管擴張劑無效時始使用。

除藥物治療外還要注意下列幾項：應躺下多休息，補充足夠的水分，使用室內除濕機，避免使用咳嗽藥物，避免刺激，如果有空氣污染應帶口罩，如此，可使病患感覺舒適，加速治癒，並預防合併症。

結語

    慢性阻塞性肺病是一種功能性名稱，目前已成為世界性疾病，有逐年增加的趨勢。WHO預估到2020年會成為全世界死亡率的第3位。其發生原因主要是吸菸引起，其次是空氣污染，特別指的是在礦場以及金屬和化工廠有污染的環境中工作者。臨床上使用肺功能檢查儀很容易查出本疾患。由於本疾患多數超過45歲，平時就有吸菸的習慣，只要禁菸症狀就會改善，如能加以治療，當可減少病情快速惡化，並可防止失能，減少痛苦，但不能痊癒。