阿水

引起動脈硬化主要的原因是LDL（Low-density lipoprotein），可以使用Statin治療，相當有效。其它的脂質異常該如何處理的問題。例如中性脂肪，small dense LDL以及低HDL（High-density lipoprotein）的處理方法。通常如果中性脂肪高及低HDL血症的治療，向來是使用Fibrate，但並沒有明顯的效果。

   談到糖尿病的脂質異常，日本的指引並沒有很有效而可推薦的使用方法。另外small dense LDL，雖然也是壞的膽固醇，還是沒有特異的治療方法。

   雖然可以將小的LDL轉變為大型化，因此，可以治療高中性脂肪的方法，也許可以改善small dense LD。另外Lp(a)[Lipoprotein(a)] ，有論文指出，也是危險因子，但目前還是沒有有效的治療藥物。

   談到家族性高膽固醇血症，雖然病例數不多，同樣沒有很好的治療方法。雖然可以刺激PCSK-9（基因），使異常的受體增加，但效果並不是很好。如果是同質（Homo）接合體PH（Familial hypercholesterolemia），經治療，使LDL受體增加並使其表現，而且增加的LDL受體，不發生作用就沒有意思。如果以異質（Hetero）接合體而論，有一半都是正常，除Statin以外的治療，若要增加其表現，可能不會有效。2011年推出的PCSK-9阻礙藥，很可惜不是口服藥，而是使用抗體治療。包括PH的病患，可將LDL膽固醇減少4成，甚至7成。對PH異質接合體而論，治療前值LDL膽固醇很高，使用Statin治療，最近還合併使用Ezetimibe。但是經治療後還是有一半病患仍保持100mg/dl，這時是否可使用PCSK-9使其降為正常的問題。

   談到PCSK-9是一種抗體，因此用在人體上，是否還會發生，另一種抗體，對以後的治療可能發生問題。目前對PCSK-9的臨床試驗已做到phaseⅡ，約12週。現在做phase Ⅲ，如此就可發現長期的效果及安全性。由此，可以發現有無免疫方面的問題，另外發現有升高血壓，總之要做驗證，需要確實證明有安全性。

   從日本正在做PCSK-9臨床試驗的專家告知，本劑是一種抗體，不能口服，1次要注射2 cc，1日注射3 次，對病患來說是一種很痛苦的治療。

   談到PCSK-9的抑制（Inhibition）的作用，曾研發出4種的CETP（Cholesteryl ester transfer protein）阻礙劑，其中的2種沒有效，僅有2種有效。其2種的效果如何，按臨床試驗，曾有一種CETP阻礙劑Torcetrapib，使用後可以升高HDL膽固醇70%，但是同時會升高血壓，因此，是不好的結果。

   最近發表的為Dalcetrapib，是一種溫和的CETP阻礙劑。目前所剩的2種CETP阻礙劑，可以提高HDL膽固醇2倍或以上，或將LDL膽固醇降為3成左右，同時也可降低Lp(a)，因此，將來很有希望使用到臨床。

   另外一種REVEAL試驗也剛開始，那是有強力CETP阻礙劑作用，現實驗做到phaseⅡ，結果病患發生意外事故有減少的報告，現繼續在做PhsaeⅢ試驗，等待試驗結果。

   使用遺傳Genetic方面的研究使得HDL膽固醇提高，曾有哈佛的研究人員的研究，認為沒有意思。但當時所使用的是( Endothelial lipase)，對HDL代謝方面的作用還不十分清楚。因此有必要SNP對CETP及肝性lipase的研究。

從Mendelian randomization study（孟德爾隨機研究），SNP（single nucleotide polymorphism：相關基因之多型性）本來就是膽固醇較低的人，或者較高的人，對發生意外事故的情形，HDL的SNP並沒有差別，但LDL的SNP則有差別。

   談到CETP阻礙的SNP，有陽性反應，全部收集後，對HDL的升高並沒有太大的關係。

   從HDL的研究，曾做MEGA study的次分析，據日本循環器學會的發表，雖然對治療HDL有一個目標，就是要超過60mg/dl，但超過120 mg/dl以上時，可能會發生失去功效( Disfunctional) 。