阿水

談到抗菌藥（包括抗菌劑、抗生素）的研發歷史：

1.1928年Penicillin發明，是弗萊明（Alexander Fleming）發明了盤尼西林， 因為這種黴菌在顯微鏡下看來像刷子，而penicillin的原意是「有細毛的」。青黴素是指分子中含有青黴烷、能破壞細菌的細胞壁並在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青黴菌中提煉出的抗生素。青黴素屬於β-內醯胺類抗生素（Beta-lactam antibiotic），β－內醯胺類抗生素包括青黴素、頭孢菌素、碳青黴烯類、單環類、頭黴素類等。

2.1935年Domagk發現Sulfonamide，開始有合成抗菌劑的出現。磺胺類藥物（Sulfonamides）是一類人工合成的抗菌藥物。這類藥物都是以對氨基苯磺醯胺為母體發展而來，因此得名。磺胺類藥物抗菌譜較廣，對大部分革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有殺傷作用。目前臨床上使用的磺胺類藥物均是對氨基苯甲酸的類似物。胺基苯甲酸PABA( Para-aminobenzoic acid) 是細菌葉酸從頭合成途徑必經的中間產物。

3.1943年Waksman 從土壞發現抗生素鏈黴素(Streptomycin)

4.1940~1970年，許多製藥公司做土壤篩選，發現很多種類的化學物。

5. 1970~2000年，將土壤篩選，此等抗菌藥，作為先導化合物（Lead compound ) ，再使用化學方法修飾，研發新藥。如Penicillin、Cephalosporin以及β－內醯胺類抗生素（β－lactam）為骨幹或使用Macrolide、Quinolone為骨幹為基礎，加以化學修飾，產生新的，優秀的輪廓(Profile) 的抗菌藥。最初研發抗菌藥為第一代，以後慢慢進化到第二代、第三代，Cephalosporin、Quinolone已進化到第四代 。新藥不斷推出2000年為止，稱為[抗菌藥的黃金時代]。

6.在研發新藥方面，有一半新藥是日本研發。2000年以前使用抗菌藥，沒有太大問題。但自1980年代開始，抗菌藥使用增加，同時有濫用情形，因而開始出現耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus:MRSA）。到了2000年有60%金黄色葡萄球菌為MRSA。目前抗菌藥耐藥性細菌成為全球問題。

  據英國O’Neill報告，全世界，因抗藥性細菌而導致死亡人數，每年將會增加到70萬人。將來死亡人數為1,000萬人，而發生地點在落後地區的亞洲和非洲。

  現所知，全球引起抗藥性細菌有：

1.對於碳青黴烯（Carbapenems）有抗藥性，不動桿菌 （Acinetobacter）、綠膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及 碳青黴烯（Carbapenem）抗藥性腸道菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae;CRE)。此類型細菌」蔓延在開發中國家也成為問題。

2. 美國疫病管制局（CDC）與世界衛生組織（WHO）發表了抗藥性細菌名單(List)。嚴重致病菌，包括革蘭氏陰性菌，以後要如何處理革蘭氏陰性菌，開始引起注意。

3.不要製造有抗藥性細菌，就是現在在使用抗菌藥，要做到適當使用。

  談到抗生素抗藥性問題AMR對策，日本正積極在做，有成效。但是歐美、印度及中國，做起來可能會有些困難，對於AMR治療也發生困難，希望對AMR治療，能研發新的藥品。

4. 也許世界趨勢，對抗藥性細菌，發生治療困難，急需新型抗菌藥，加以治療。近年製藥工業，不願意研發新的抗菌藥，其原因有下列3種：

  a)研究新藥沒有利潤。因為要研發新藥，要有相當投資，研究新藥出現後，為防止抗藥性細菌出現，使用劑量被限制，因而得不到利潤。

  b)要研發新型先導化合物（Lead compound）會有困難，因為早期要研發的都研發出來。要從新研發新藥，就會發生困難。

  c) 研發新藥後，要做大型臨床試驗，費用龐大。

以上3點原因，使得研發新藥發生困難。也就是，如果沒有激勵（ Incentive）藥廠很難去研發新藥。

為了激勵藥廠研發新藥，現全球有各種組織。有關Drug discovery研究的，學術與民間企業合作（ Collaboration），促進研發新藥的實施，研究的資金提供（Funding），也開始動起來。臨床開發關係的公的基金（ Fund）也準備，討論到少數病患臨床試驗，也開始討論。製藥工業，研發新藥，開始動起來。

  有了新藥，如果濫用，不久就會產生抗藥性，而發生無效。尤其在印度及亞洲開發中國家，把新藥使用在非處方藥(OTC)，使用藥物有必要加強改善，同時，還要做到適當使用，其它，公共衛生感染預防，尤其洗手很重要。

  按WHO活動計劃，要做到洗手與感染預防的啟發活動，同時還要做到抗菌藥適當使用，都是很重要。

日本在抗藥性對策，抗菌藥適當使用及感染預防，因為各醫師努力，還算有成就。抗藥性細菌出現也較少。日本雖有抗藥性腸道菌（CRE），但比起亞洲及歐美，還沒有那麼嚴重。

  談到日本研發新藥的方向：

1.先導化合物（Lead compound）要使用天然物。

2.採用，篩選作用不同點化合物。

3.同樣先導化合物使用化學修飾，以踏實研發新藥。

4.如果不研發新藥，可能會回到從前原點，即Pre-antibiotic時代。如果不想變成那種時代，現在使用抗菌藥，要做到適當使用，同時藥廠企業還要投入新藥研發。但單靠藥廠企業研發新藥還不夠，還要有，產官學（就與日本政府及學者和日本企業的通力合作）才能成功。

  美國在這方面已著手有新的藥品開始研發，不久將來，可看到新抗菌藥出現，並應用到臨床。

 關鍵字：針對AMR對策為目標，將研發多種新藥