阿水

 首先談到嗅覺障礙(Dysosmia)發生原因，對氣味的感測器（Sensor），有鼻腔深部的嗅粘膜，當氣味的分子，經過狹窄的鼻腔，到達嗅粘膜的感測器，經嗅細胞及嗅神經傳導致中樞，始認知特定的氣味。

    嗅覺障礙就是發生在此傳導徑路發生障礙。嗅覺障礙從其發生部位可分為:

1.呼吸性嗅覺障礙。

2.末梢神經性嗅覺障礙。

3.混合性嗅覺障礙。

4.中樞性嗅覺障礙。

    呼吸性嗅覺障礙是鼻內的氣流發生障礙，氣味的分子沒有辦法到達鼻粘膜，發生於鼻炎或鼻內的形態異常。末梢神經性嗅覺障礙，為感冒或吸入有毒氣體，鼻粘膜或嗅系發生障礙，比起呼吸性嗅覺障礙，更為嚴重，不易治療。混合性嗅覺障礙發生於呼吸性及末梢神經性嗅覺障礙，如發生於慢性副鼻竇炎。中樞性嗅覺障礙為嗅球（Olfactory bulb）以後的中樞徑路發生障礙，因發生頭部外傷或腦腫瘤引起，治療困難，預後不良。另外隨年齡增加，或隨年齡而發生病變的嗅神經芽細胞腫，就是在嗅神經組織發生腫瘤。

    雖然有各種嗅覺障礙，類固醇點鼻療法，為保守治療的適應病例，對於有關徑路及氣味的感測器，治療有效。

    類固醇點鼻療法，要使療法有效，為了藥物能到達，要採取正確的頭懸垂位（Head hanging position）點鼻。其姿勢就是使用肩枕，仰臥，鼻孔能對著天花板，左右兩側的鼻孔，各點上3滴類固醇藥物，保持5分鐘這種姿勢。當起床時，藥物會流到喉頭，把它吐出來即可。每日點兩次，早晚各點1次。

    始果高齡者或肥胖病患，要採取頭懸垂位有困難時，可使用側臥位的點鼻方法。不使用枕頭，側臥位，臉部貼近床鋪，頭部稍為向上，在上方的鼻孔點3滴類固醇藥物；改變姿勢，點另一鼻孔。如果姿勢有誤，點鼻的效果就會打折扣，此點很重要。

    點鼻後還要躺5分鐘，稍為長了些，如果太早起床，藥液不易停留鼻粘膜，效果會變差。因此，病患可以事先參考說明書，點鼻的效果會更好。病患可以在家點鼻，下一次門診時，可以請病患，實際操作給醫師看，有錯誤的，當面糾正。

    點鼻藥，就如同點眼藥，各鼻孔各點3滴藥水。點藥水時，不能給藥瓶壓力太大，否則點出的藥水，1滴等於3滴藥水，滴多量藥水，並不能表示效果會好，而是藥物的副作用會增加。但如果點的劑量小，也會發揮不了藥效。通常1支點鼻藥水為5ml，可以點1週。剛開始點鼻時，也許不習慣，用久了，慢慢就會瞭解。

    類固醇的點鼻藥的副作用為：顏面腫脹感、顏面潮紅、體重增加及高血壓及糖尿病的惡化，鼻內的刺激感。連續點4個月後，可能有5%的病患，會出現副作用。如果能正確點藥，停藥1個月後，副作用便會消失。點鼻藥的治療時間為3個月為1療程。

    在治療時間，要注意副作用，因此，要檢查，ACTH（Adrenocorticotropic hormone）及腎上腺皮質醇（Cortisol）值。通常使用類固醇點鼻藥後，1~2個月，ACTH及Cortisol有60~70%會下降。但是多數病患不會出現副作用。這時

ACTH及Cortisol的基準值不要低於，ACTH 7pg/ml， Cortisol 4μg/ml。通常停用1個月後就會恢復正常。病患點類固醇點鼻藥1~2個月後，抽血檢查1次，ACTH及Cortisol即可。如果有降下的病患，醫師與病患要互相討論，停藥與否。實際臨床這樣做可能也有困難。一般的做法是，治療3個月的第1療程後，要做第2療程時，抽血檢查ACTH及Cortisol即可。如果ACTH及Cortisol有異常，即使沒有副作用，還是停止用藥較好。

關鍵字：嗅覺障礙的類固醇點鼻治療

雖然有存活時間分析，從生物統計學是發生事件（Event）的時間。廣義的說，存活時間分析（Survival time analysis）或失敗時間分析（Failure time analysis）。Event指的，除死亡、存活外，還有無惡化存活時間，或惡化引起死亡，任何一種提早發生的定義。

某種疾病的治療開始，至治癒時間，稱Event。這種事件是發生的比較好。這種數據(Data)分析，也會使用上述存活時間分析。

這種分析有許多專有名詞，首先談到Censor (檢查的意思)，當進行研究時，被研究者要追蹤觀察，但發生Event不能追蹤觀察便結束追蹤觀察；在觀察期間，病情惡化，不能追蹤觀察；病患不能來醫院檢查，也就是發現Event前不能檢查，都稱為Censor。

其次談到存活率關數(Number of survival Off)。談到生存時間的數據，因為中途不能觀測，不像高血壓，可以觀測，有效或無效，因不能觀察全部人員能活多久，因此，要使用各組有關數據加以推測。

如果存活率關數，以圖表來說明，較易懂，以橫軸為時間T，縱軸為存活力。隨著時間，存活力，就會降低。

代表的摘要（Summary）與血壓不同，並不是平均，而是某時間點的存活力，1年存活率或 3年存活率或者有一半的人存活時間，稱為中位數存活期(Median survival time)，要做這樣的 Summary 。

存活時間，在全體沒有辦法觀測到最後，因此變成，要如何處理，推測存活力關數，這時，可以使用推測第4月準確率（ Hazard） 。使用準確率來表達有時還是會有一點困難。例如，每年或每月有沒有發生Event，以月為單位，第1月，第2月，第3月，第4月都在觀測。但第4月 Hazard，要在第3月，不發生Event下，在第4月，其發生事件Event的 Hazard有多高，也就是附帶條件的 Hazard。

這是有Censor的被檢者，例如有100位存活者，次月有3人死亡，剩97人存活，則 Hazard為3/100。這是附帶條件Failure的準確率，也就是發生Event的 Hazard。在1個月存活下來的條件之下，在次月存活下來的準確率，可以使用，減去1至1個月後的 Hazard來計算。

存活時間解析中，推定的方法，有Kaplan-Meier法，使用這個方法，存活數據至Event發生的時間，或者在觀測途中，停止時間，即Censor的時間，同時在此時間是Event，或者是Censor，要能分清楚。 數據（Data）變成有需要與相當的編碼（Code）。Censor病例，在Censor時間，有出現Event，並不能將解釋除外。

使用這個數據計算Hazard，由小而大順序（Ascending order）加以分類（Sort），即按時間的順序分類。

Censor時間點（Point of time）的 Hazard為0。1減有條件的 Hazard，有條件的存活率，在各時間點可以算出來。經過的時間，會有如何的存活力（累積存活力）為，有條件再乘付條件的存活率。

    使用這種方法可以製作存活率曲線，也就是剛提到的存活率關數的推測值的圖案及數據，製作存活率關數的圖表。縱軸為0與1之間，剛好在中間，可以讀到50%的時間，可算出中央値（ Median）的存活時間。

    其次談到等級檢定(Log-rank test)，也稱為Mantel–Cox test。2組的存活率關數的比較，常用的檢定方法。雖然要比較的為存活率關數，等級檢定(Log-rank test)所看到為 Hazard。與Kaplan-Meier法同樣，數據是被觀測到的時間或發生Event或者Censor的時間，要準備兩組的數據。其次發生Failure的時間[Event與Censor，能夠分開 編碼（Code），發生Event的時間]與各組無關，按順序排列，在各時間點，製作2x2表。所謂2x2，在縱橫，任何地方都可以，有其時間點，可以行死亡與存活的區別。在這時間點繼續觀測的人數，按這種2x2表的意思分類合計。在這時間點，預知可以發生Failure，如果2組並沒有差別，Failure的數目，與其繼續觀測，被檢者的數目，可能成正比。

在如此虛無假說（Null hypothesis）中，各組能夠平均預測的死亡數目，有多少量，以及散發的量有多少，可以在各時間點，計算出來。然後在所有時間點的情報合起來，使用四則演算的範圍內，檢定必要的檢定統計量。

 首先談到抗核抗體（Anti-nuclear antibody：ANA）的檢查，使用人類以外的細胞，能與該細胞的細胞核結合的抗體，以IgG是否存在於人體的檢查。但這種檢查，敏感度不是很高的檢查。這種檢查在50年前便知道，對膠原病特異性很高的檢查。以後慢慢改善檢查方法，現在以螢光抗體法(Fluorescent Antibody Technique)為主流的檢查方法。這種方法使用細胞核很大的HEp2細胞做檢查，因細胞核很大，檢查起來較容易。在細胞核有各種蛋白質，有的容易集結在核小體，或者在普遍存在於細胞核中，或者形成點狀，對這種蛋白，使用螢光抗體法，即使用抗體法或螢光抗體法就可以分清楚。

    因此，內科醫師要求檢查抗核抗體，報告檢查出來，常是抗核抗體有幾倍的陽性，或者是何種型式 (Pattern) 如Homogeneous型或Speckled型，由此點可以推測是否是膠原病的抗核抗體。

    但是 Sensitivity (敏感度)及Specificity (特異度) 的問題很重要。在一般健康的人，可能還是有5%為陽性病患出現。這種情形，從前就有醫師說過，以目前的抗核抗體的數值的80倍，或160倍，均為正常。如果以80倍為準，大概健康人中，會有1人為這種情形。由於這種情形發生的情形比較多，在做健康檢查後，有人抗核抗體的數值比較高，就會拿資料，到大學醫院請教醫師。

    做這種技術時，要準備幻燈片（Prepared slide），將培養的HEp2細胞，

放在的幻燈片上，再將稀釋的血清滴在其上，觀察那個部位螢光標識會消失。

    在這種情形之下，會發生判定者的力價（Titer）差異。每個醫院或健康檢查所做的檢查，使用不同廠牌的檢查方法，有人到健康檢查的抗核抗體的數值為640倍，但到大學醫院檢查為正常。相反的，有人在大學醫院檢查不正常，但到別的醫院檢查為正常，主要原因，使用檢查材料，廠牌不同，再加上判斷的人的經驗不同有關。

    大約在10年前研發一種新的檢查方法，稱為ELISA法，檢查不會太困難，但因敏感度很高，被檢查過的，陽性率較高，以後就不再使用這樣的檢查。

    今後能夠研發出一種新的檢查方法，誰來做，檢查結果都一樣。

    談到檢查抗核抗體陽性的病患來看診時，但其它標識抗體或抗DNA抗體陰性時，要加何追蹤檢查，以便瞭解，病患是否罹患膠原病。

使用何種方法測定抗核抗體，抗核抗體測定的意思就會不一樣。

如果使用螢光抗體法測定，何種型式 (Pattern)就會知道。如果Homogeneous的型式，對應抗原為雙鏈DNA（Double stranded DNA）或組織蛋白（ Histone），發生Systemic lupus erythematosus (SLE)出現的抗體，其它的情形不會出現。如果是Speckled的型式，即有名的Sm抗體為SLE的抗體，其它還有RNP抗體，出現強皮症的Scl70抗體，如果要全部測試，要測試10～15個，健保不允許這樣的測試方法。

因此，何種型式 (Pattern)，可能預測何種抗體。如果抗核抗體為陽性，再測試上述幾種抗體為陰性時，可以轉介到專科醫師治療。

    決定甚麼病，臨床症狀也可作為參考。此類病患最多見的為關節炎，即關節痛，常會誤診為風濕性關節炎。還有 Raynaud's phenomenon，這種病患，每到寒冷的地方，手就會發白，失去知覺，過了10~20分鐘就會恢復正常，一種血管發生攣縮的現象。從前在教科書上描寫SLE時，在顏面上會出現蝶形紅斑，但現在很少見到，可能日本女性，很少做日光浴有關。如果發現有蝶形紅斑，診斷SLE就容易。

    如果病患有關節痛，手會發泠，白血球降低，白小板減少很多，抗核抗體陽性病患，應轉介到膠原病內科專科醫師。

    如果沒有症狀，抗核抗體陽性病患如何追蹤觀察的問題。

    以全體來說，抗核抗體檢查，超過80倍為界限，日本人有5%，即20人中有1人為陽性。隨年齡的增加，陽性率也會增加。如果是50歲以上，約10人中有1人為陽性，高中女性檢查為640倍，與70歲以上出現640倍，意思就不同。可能會出現，即1%，可能要測100個人，甚至200個人會有1位為陽性率，在這種情形之下，檢查陽性病患，1年要追蹤觀察1次。如果超過50歲，測試結果為640倍，應是沒有問題，請病患有症狀，再來檢查。

    如果79歲女性，76歲男性，抗核抗體陽性，如果沒有症狀，可以測定幾種特異抗體，如果是陽性，那就要轉介到膠原病內科專科醫師。如果幾種特異抗體，均為陰性，那就可以追蹤觀察。

    如果抗核抗體陽性病患，經治療後，還是會保持陽性。也許使用免疫抑制劑或抗癌劑治療，也許會消失，否則，很難消失。

   相反的方向來思考，膠原病的病患，也有抗核抗體陰性。如古典的SLE、全身性強皮症或肌炎的一種疾病，這種疾病，基本上，抗核抗體為陽性。肌炎會出現抗細胞質抗體為陽性，抗核抗體為陰性多見。其它有血管炎症候群，有名的有高安病（Takayasu's disease）、結節性多發性動脈炎、ANCA （Anti-Neutrophil Cytoplasmic Ab） 是一種自體免疫抗體的有關血管炎，這種情形抗核抗體為陰性。

    剛才提到ANCA，抗核抗體為陰性。

因此，懷疑有血管炎，即使抗核抗體為陰性，有可能罹患膠原病。這時談到血管炎的症狀，皮疹會出現，有明顯的症狀，CRP的炎症反應顯得很高，進一步檢查，既沒有感染症，也沒有其它疾病。會出現，發熱，但體重並沒有降低，在這種情況下，應先懷疑，血管炎轉介到膠原病內科治療。

    因此，本病患要有症狀才是重要，有沒有抗核抗體，並不是很重要。

現代的健康檢查，很進步，但這種檢查包括不必治療的檢查，有的可說不必檢查，都包括在內。本來抗核抗體的檢查，就是很複雜的檢查，而判讀者同樣很難，如果在這方面有問題，最後就有請專家來解答。

關鍵字：抗核抗體

  談到水腎症（Hydronephrosis）並不是病名，而是一種病態。腎臟有製造尿液的腎實質部分及貯存尿液的腎盂部分。尿液從腎盂流到輸尿管，貯存在膀胱。當膀胱收縮時，尿液就會排出體外。當腎盂腫大像氣球，稱為水腎症，因為不是病名，因此，要找出發生原因。

    水腎症的發生原因有很多種，發生比較多見的是輸尿管結石及發生在腎盂及輸尿管的腫瘤，還有癌細胞轉移後，引起輸尿管的腫瘤的阻塞，最多見的為子宮頸癌。

    談到有水腎症的病患，要如何做鑑別診斷。水腎症是尿道的阻塞，即尿液從腎臟製造，先貯存於腎盂，然後經輸尿管進入膀胱，從膀胱排出，這個經路稱為尿路(Urinary tract)。在尿路有阻塞，都有可能發生水腎症。

    談到下部尿路與上部尿路的分界線，即輸尿管與膀胱接觸部位，稱為尿道口（Urethral orifice）。其上為上部尿路；其下為膀胱、前列腺、尿道為下部尿路。如果下部尿路發生阻塞，右側腎臟與左側腎臟，均會發生水腎症。如果兩側發生水腎症，要檢查下部尿路，有沒有發生任何障礙。最多見的為神經源性膀胱 （Neurogenic bladder），尿液不易排出。因為這種情形慢性發作，兩側腎臟均發生水腎症，多數病患不會感覺很痛苦。

    談到上部尿路發生阻塞，通常單側，是由內因性，或外因性引起，要加以區別。內因性為，從腎盂流到輸尿管的尿液，被阻塞，最常見的為結石，其它輸尿管發生癌症；內因性，主要為裏面發生阻塞。剛才會提到，子宮頸癌，引起的阻塞，輸尿管本身並沒有不好，但癌細胞浸潤，因而輸尿管不通，這種情形為子宮頸癌、大腸癌多見，也是外因性引起。

    發生水腎症最多見的就是腎結石，當腎結石，掉落到輸尿管時，發生阻塞，因而尿液發生阻塞，使得腎臟腫大，發生水腎症。

    談到腎結石，腎結石的大小與疼痛有關。發生疼痛的結石，主要會移動的結石，同時是小結石，如果能多喝水，會被排出體外。如果沒有症狀，常在健康檢查被發現的結石，通常為較大的結石。不要以為沒有症狀沒有關係，常常沒有症狀的結石，被發現時，多數腎功能已受損。腎炎結石如果在5mm以下，容易排出體外，5mm以上就不易排出體外。5mm以上，不知何故，不易感覺，不知有腎結石。

談到水腎症，胎兒也會發生，發生部分為腎盂移行到輸尿管的部位，發生先天性狹窄而形成先天性水腎症。如果嚴重時，在胎兒就要外科手術的也有，或者出生後外科手術的也有。發生原因有腎結石或者癌症，視發生原因，其預後也會不一樣。

現代的健康檢查，做得比較仔細，還會做腹部超音波檢查，同時會檢查，肝臟、胰臟和腎臟，因此，較容易發現水腎症。

談到腎結石水腎症的預後，如果完全阻塞，經過時間久，預後就會不好。

一旦腎功年損害，就不能恢復正常。如果一時阻塞，結石去除後，可以恢復正常；

如果時間太久，就不易恢復正常。

    通常發生腎結石的病患，很少在人生過程中，就發生1次腎結石，因此，此類病患，最好每年看1次泌尿科。

關鍵字：水腎症

 日本目前罹患嬰幼兒便秘的病患很多。這個問題是飲食關係不大，主要是當母親的，因其它工作而忙碌，或者可說缺乏親情（Skin ship）有關。這裡的親情指的就是給嬰兒餵食母乳，同時還要給嬰兒，講甜蜜入夢的話等等。

    再加上有壓力的生活，造成很多嬰幼兒的便秘。嬰幼兒的便秘不能疏忽的就是器官的問題，其中有一種為Hirschsprung's disease，是先天性的巨大結腸（ Congenital megacolon）。本疾患是先天性的，在腸子缺乏神經細胞，因此，不會引起蠕動，唯有手術治療。另一種為腹腔內發生腫瘤，壓迫腸道，因而發生便秘，這2種，不能疏忽。還有一種為肛門本來就是很小的小兒，這種情形也多見。如果肛門太小，大便不易排出，大便殘留在大腸，水分易被吸收，大便變得更硬，因此，排便時感覺很痛，同時肛門還會裂開，變成裂痔或裂肛，如此一來，更難排便。這時的治療，經全身麻醉後，將肛門擴大，排便就會很順暢，就不會發生排便的困難。

    談到Hirschsprung's disease的診斷，要到小兒科醫院或大學附設醫院檢查，否則，很難檢查出來。其發生率大概在5,000~1萬人中有1人，診斷要靠組織學檢查。如果嬰幼兒的腹部有腫瘤，因其腹部較軟，可以從腹部觸摸腫瘤。上述兩種情形要除外。

    通常便秘的嬰幼兒，腹部會有一點膨脹的感覺，除了使用灌腸，很難排便。

    談到嬰幼兒便秘，發生腸阻塞（ Ileus）的情形很少發生。

    有人提出問題，如果對便秘，使用腹部按摩或綿花棒刺激肛門，是否有效的問題。使用腹部按摩或綿花棒刺激肛門都有效，但要注意的，綿花棒刺激肛門，會有點危險，如果用力過猛，很可能會穿過腸子，因此，一般不推薦使用。可以使用另外一種方法，購入點滴器（Spuit或Dropper） 。將點滴器的泠水點滴到肛門上，如同Wash toilet。高齡者上廁所時屁股用泠水沖一下，然後發生肛門反射，排便效果很好。

    談到便秘嬰幼兒的腹部按摩，要按順序按摩，先從回盲部→上行結腸→橫行結腸→下行結腸按摩，要輕輕按摩，不要用力過猛。如果有便秘，可以摸到硬塊，如果摸不到硬塊的病患，便秘不算嚴重。

    談到嬰幼兒便秘的用藥問題，可以使用整腸劑，如果嬰兒為1歲，體重約10公斤，可服用表飛鳴（Biofermin），最多1日服用1公克，大概服用0.4~0.8公克，分2次服用。服用1個月後如沒有效，可改服用氧化鎂（Magnesium oxide），服用0.4~0.8公克，可使大便變軟，容易排便。

   通常嬰幼兒的腸內蠕動應不會太差，但現今的緊張社會，嬰幼兒及老年人都會感受得到，導致腸內環境變亂，容易便秘。

    其次談到使用灌腸劑（Enema）。不要每天灌腸，那會養成習慣，終身會便秘。現有很多小學生便秘，可能小時候，經常灌腸有關。如果要灌腸，每3日1次，每週頂多2次，也就是次數不要太多。

    雖然灌腸不是很好，但3~4日沒有排便，會感覺很難過，不得不要灌腸，灌腸後使人感覺很舒服。

    談到飲食方面，當母親會變得較神經質，而這種神經質，也會感染嬰幼兒。雖然不是很科學，應告訴母親們，甚麼都可以吃。太過注意飲食，不如服用消化劑，使便便軟化，可能更實際。

關鍵字：嬰幼兒的便秘

病患服用Strong statins後想要減少劑量的問題。

    臨床上確實有病患，把膽固醇降得太低，因而要求，減少Statins的服用劑量。從前確實會擔心，把膽固醇降得太低，但現在已沒有降得太低的問題。在國外，Statins主要對肌肉的副作用會出現的病患，要減少Statins的劑量。如果沒有這種情形，原則上可以按時服用。

     從幾種證據（Evidence）顯示，人類出生後臍帶血為LDL（low-density lipoprotein） 50mg/dl，非洲游牧民族，阿拉斯加的Inuit民族，為LDL50mg~70mg/dl。如果降到這種程度，應該沒有問題。最近曾做介入試驗，把LDL降到50mg/dl，顯示有安全性，因此，能降到50mg/dl，應是沒有問題。

    如果病患覺得降得太低，現服用的藥為，很小1顆，不好分割，可改服用Atorvastatin 5mg或Pitavastatin 1mg，每2日服用1次，或每3日服用1次。

    這個意思就是Statin的服用最好每日服用，也就是原來服用很小1顆藥物研磨後減半服用。會改用Atorvastatin 或Pitavastatin ，因此類藥物的半衰期為10小時，但一般服用的Standard statins的半衰期為數小時，因此，如果此類藥物每2日服用1次，或每3日服用1次，藥效會接不上，因此，要改用長效。最長效為Rosuvastatin，半衰期為20小時。除Statins以外的藥物還有

Ezetimibe會在腸循環後，在體內停留數日，因此，可以，2日服用1次。從藥物動態加以思考，對LDL有很小的影響藥物，可能較好使用。

    談到膽固醇的變化，就如同血糖的變化。最近曾做Atorvastatin的介入試驗，研究將各病患的LDL－C的變化與意外事故（Event）的關係。LDL－C的變化較大。發生Event會比較多。從上述情形，血糖和血壓也有同樣情形。

    Statins可說，有很強的降血脂肪的作用，但服用本劑的病患，如果停止服用，可能會發生反跳現象(Rebound phenomenon)。

    為甚麼LDL－C增加，容易發生心血管疾病，目前真正原因還是不清楚，但是有這種現象，就會出現這種病情。

    剛才提到，在歐美使用本劑，為降低對橫紋肌溶解作用的副作用。相反的，減少服用劑量，也會減少其副作用。同樣藥物，有用量依賴性，或者使用Standard statins比起使用Strong statins，較少出現副作用。總之，使用小劑量治療，也是很好的方法。

    有人服用Statins在睡前服用，因為Standard statins半衰期較短，可以在睡前服用，如果是半衰期較長的，任何時間服用，均沒有關係。如果病患的服藥改為隔日或3日服用1次，雖然，可以減少副作用，但病患，有時也容易忘記服藥。

    藥物對個人會有差別，尤其是Statins，很早就有人提出這個問顯。有人服用，效果不明顯的也有，效果明顯的也有。為甚麼會發生這種情形，現不清楚。談到這種情形，有人認為與種族有關，但目前認為關係不大。

    在美國使用Statins的劑量很大，Atorvastatin服用80mg，如此服用，膽固醇還是降不下來。很可能此類病患，服用Statins時，細胞合成膽固醇可以被抑制下來，但膽固醇的吸收，卻增加。可能與家族性及吃得過多有關，但兩者要分清楚，有時很難，可能與酵素的關係較大。如果個人的差別，能夠研究得透徹，將來可能會推出，合乎個人的治療方法，就不會發生服用Statins無效的情形發生。

關鍵字：Statins投予與其調整

病例:60歲女性，為草裙舞舞蹈（Dance the hula）老師，1個月前，每日都想要排便10~15次，有少量排便，但沒有下痢和腹痛。

    請教一位醫學院教授，如何處理，解答如下：

    本病患每日有10~15次想要排便，經常要上廁所，通常不會想到有便秘的可能，但這種病患為便秘所引起。通常便秘的病患的主訴有許多種，但很少病患，主訴為排便次數少，可說意外少見。多數病患主訴為腹部有膨脹感或不快感，或者有腹痛，有腹部的腹痛症狀。還有便便很硬，要用力才能排便，排便狀況並不理想。病患說沒有下痢和腹痛。但每日有10~15次想要排便，老覺得排便不乾淨，總是有殘便感。

    談到便秘，一般人總認為是幾天沒有大便，其實還有上述形態的便秘。

談到便秘的定義， 羅馬Ⅲ標準診斷（ RomeⅢ），有殘便感，大便次數多或少，或者有腹痛，有幾種項目，並不是以排便次數來決定。

    本病患沒有下痢，顯然大便是比較硬，同時，也很小塊。當然要診斷本病患以前，最好能做大腸內視鏡檢查，要把惡性腫瘤及炎症性疾病除外，然後才能考慮機能性便秘（Functional constipation）。因有殘便感，經常要上廁所，逐養成經常要上廁所的不良習慣。

    談到炎症性腸疾病的特徵為粘血下痢便，有裏急後重（ Tenesmus）或者大腸有腸皺（Haustra of colon）會消失，如同鉛管，因此，大便一下子，就會排出來。這種情形主要是大腸炎，發生水分的吸收障礙，引起下痢。最好能做一次大腸內視鏡檢查才是重要。大部分便秘為，機能性便秘或者是便秘型的過敏性症候群(IBS-C)，另外剛才提到排便障礙型便秘也是分類的一種。

    談到發生率，各報告都不一樣，大概占人口的2~27%，約1/4。在日本，年輕人容易發生，尤其女性容易發生，發生率為男性的2倍。尤其在50歲以下，女性壓倒性的多。但到了高齡就沒有性別的差別。

    年輕女性的便秘與高齡者的便秘，在性質上是不同。

    談到便秘的診斷基準，有 Rome基準，在機能性消化障礙(Functional Gastrointestinal Disorders:FGIDs)，從口腔至肛門，從小兒、成人及高齡者都有定義。在FGIDs中，有機能性腸障礙，其中包括有機能性便秘，或過敏性症候群。

    機能性便秘，又分為型態學及機能性。機能性指的是大便通過大腸的時間，及排便的方式，較為重要。通過大腸的時間為正常的型態為Normal transit type； 通過結腸延遲的型態為Slow transit type；另外排便障礙型便秘為Outlet obstruction type，分為這3種。

    談到診斷，在歐美，消化道閃爍照相法（Scintigraphy），或使用SITZMARKS檢查，檢查大便通過大腸的情形。但日本，對便秘病患很少做這樣的檢查。

    在實地診療時，最重要的，是從病患說出便便的形狀，這才是最重要。有Bristol糞便性質量表（Bristol Stool Form Scale），利用本質量表，就可以知道，大便的形狀和硬度。

    因此，本病患應屬於Normal transit type，有殘便感的病患。本病患沒有腹痛，慢性機能性便秘的過半數為Normal transit type，來到接近肛門的糞便合併有，不易排出的困難，這也是一種Outlet obstruction type。

    這種情形與直腸的順從性（ Compliance）增加，或知覺閥值升高有關。

本病患很有可能在節食，食用低纖維的飲食，因此，糞便的量變小。也就是大便容積變小的排便障礙。

    談到處理，本病患為草裙舞老師，因此，很重視飲食和體格，可能在節食，最好多攝取含纖維較多的食物，使糞便的量變大，變軟。

   談到便秘的治療，從前曾使用鎂（Magnesium）製劑治療。後來發現，如果腎功能不良的病患，因便秘而服用鎂製劑，會使腎功能更加惡化。尤其是老年人，多數有腎功能不良，有CKD(Chronic kidney disease)，服用鎂製劑後，血中鎂會升高的情形發生，因此，這也是社會問題。

    另外一種情形，以Senna . Sennoside為中心的瀉劑，這種刺激性的瀉劑，隨便亂用，會造成習慣，使直腸的順從性（ Compliance）增加，反而不好，也就是知覺閥值升高，排便障礙變得更嚴重。

    日本最近推出新藥Lubiprostone，為氯離子通道活化，即Cl- activator 。本劑為 Prostaglandin E1 (PGE1)的誘導體，屬於脂肪酸的一種，作用於腸道，上皮細胞表面2型Chloride channel (ClC-2) activator，促進腸道的Chloride豐富的分泌，可使糞便膨脹，並輸送之。數日後就會有排便的改善，大概1週後就會改善。

其主要副作用為嘔氣、下痢及頭痛。對嘔氣的對策為飯後服用。

    但對年輕女子便秘效果較差。如果病患在做節食，要改善節食，然後服用Lubiprostone，才能發揮效果。

    總之，便秘的治療，除藥物外，還要改善生活和飲食習慣。

關鍵字：排便障礙的診斷與治療

   目前日本大腸癌的病患增加很多，可說罹患最多的癌症。大腸癌的病患快速增加，其原因，主要為飲食和環境歐美化有關。如肉類吃得多，攝取纖維食物太少，但是如何發生大腸癌，目前還不十分清楚。可能對大腸粘膜產生有害物質有關。

    為了維持健康，每年要做大便潛血反應檢查。大腸癌分1~4期，如果普通的癌症，第4期為癌未期。但大腸癌到了第4期，如有最新的治療，有的還能治癒。從前到了癌症第4期，多數沒有希望的情形比較多。但現在的日本大腸癌外科醫師還會積極給予病患治療。談到第4期癌症病患，癌細胞已轉移到其它器官，如果是第3期，癌細胞已轉移到周邊器官。如果是第1~2期，癌細胞還停留在原發器官，因此，外科醫師使用外科切除，現多使用內視鏡切除。

    近100年來，單靠外科醫師不能處理癌症病患，因為其它癌症治療的進步，使得癌症病患，可以延長壽命。也就是說，使用其它治療，再加上外科治療稱為

綜合治療（Multimodality treatment），如此治療，能夠治癒的癌症病患在增加。

    這種治癒癌症的三種神器為：外科手術治療，抗癌症藥物治療，也就是化學療法及放射線治療這3種。

    在這3種治療中，最進步的是抗癌劑治療的進步，而這種治療不是從前治療癌症，會傷到正常細胞的治療，而是使用分子標靶治療(Molecular targeted therapy)，治療效果非常好。也就是發現大腸癌時，已不能使用外科手術治療的病患，可以使用最新的藥物治療，使癌症縮小，然後再做外科手術，這種病例增加很多。這種新的抗癌劑，自1990年以後增加很多，而治療的效果很好。

對抗癌劑的治療最近使用的分子標靶治療。對大腸癌的治療有2種：抗VEGF （Vascular endothelial growth factor）抗體，抗EGFR（Epidermal growth factor receptor）抗體。而這種抗癌劑的治療，很快就可使腫瘤縮小，在有利的條件下，做外科手術。現代新的醫療，第4期的大腸癌，照樣可以治療，延長壽命，甚至治癒。

    目前，經大腸癌的最新綜合治療的病患，有40~50%,有5年存活力。這種治療日本剛開始，從今以後還要繼續摸索著前進，才能在日本普及。

關鍵字：大腸癌的最新綜合治療

首先談到為甚麼要做隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial：RCT），主要目的就是要測定，某種藥物有甚麼藥效，但藥物引起的反應，由許多因素引起。理想的，是遺傳的、同一環境的，可以有一對（Pair），例如，有同卵生雙胞胎，如果能分開來做藥物測試，這種情形之下，就可看出，藥物的效果，因為其它的因子是相同。但現實問題，要做到這樣，有時會有困難，因此，採用年齡、性別、體重、身高都能配對，從集團選出幾組。測定藥物的反應，有時，不能使用簡單的方法測定，因受到某種因子的影響，在各組，有時不可能把各因子分配妥當。這時分配的人，有時會變成容易操控，也就是許多偏差（Bias）混入的可能會大，因此，要做隨機化對照試驗。如此，能觀察的項目與不能觀察的項目，都會均勻分佈在各組，但也不能完全保證分佈在各組。因此，會有幾種的隨機化對照試驗。

    隨機化對照試驗可分為：1）單純隨機化對照試驗。2) 中級分類法（Block method）。 3) 最小化法（Minimization）。

    單純隨機化對照試驗，如將硬幣丟出，顯示表面為實藥；如顯示裏面為安慰劑(Plasebo) 的分配的方法。實際上，擬似使用的計算機程序（Computor program）,在這種情形之下，還是會有實用藥組的分配繼續存在。本來是2組間分配同樣，但也會發生分佈不均勻的情形發生。

    這種方法，有發生的可能， 如果沒有特殊的裝備，那就能有準確率（Probability）來支配，如果做試驗的規模小時，在2組間，會出現各種因子的差別，這也是其缺點。

    其次談到Block method，例如實藥組2人，安慰劑(Plasebo) 2人，合起來為一塊（Block），這種Block按順序排列，會有6種，從這6種作隨機選擇分配。好處就是2組間分配（Distribute；layout） 的分配數，可以抑制到最小。其中有一半分配到實藥組及安慰劑(Plasebo)，最大會出現2人的差別。但幾種重要的因子，做層別化，因此，各組的因子差別，數目以外的因子差別，可以減少。缺點為如果Block size事先知道4人，如果事先知道第3位出現訊息，其後就知道會分配到那一組。

    其次談到第3個最小化法的優點和缺點。使用計算機程序（Computor program），將分配訊息（數目或重要因子，性別及年齡 ）將均勻分配，可以防止不均勻分配。

    談到試驗的實施方法，在實施時期的分類，分為並行組間比較試驗及交叉試驗（Crossover Trial）。並行組間比較試驗使用得比較多，被檢者分配到各組中，到最後各組間，只做治療，然後比較結果。交叉試驗（Crossover Trial），各被檢者，接受兩種治療，要做那種治療，就要做隨機對照試驗。其好處就是同一被檢者做同一治療，在同一環境治療，可以做比較。但治療時，有剩餘的藥物，就不能做比較。其它的好處，就要接受同樣的治療，要服用實藥和安慰劑(Plasebo)，但服用的順序不一樣，在被檢者的心裡有很強的平等感，也容易徵募新病患（Recruit）的好處。

    其次談到盲檢化試驗何時實施的問題。剛才提到，隨機對照試驗，對各組分配的藥物，可說均等，也是公平。但結果還是會出現偏差（ Bias），在這種情況下要做盲檢化試驗。如果不做盲檢化試驗的，就是開放法（Open method），被試驗者，和主導試驗者都知道，所使用的藥物。

    單盲檢化試驗法多數病患不知道所使用的藥物，但主導醫師，知道所使用的藥物。二重盲檢試驗法，就是病患知醫師都不知道，使用何種藥物均不知道。

    總之，從上述檢查方法，使用開放法，不講究方法，會發生很大的誤差，但是所使用的藥物，病患事先知道，因此，服用安慰劑的病患，可能病情會惡化：但服用實藥的病患，服用後病情可能會好轉，很可能認真服用，也會發生誤差。

    但開放法（Open method）有一種探針法（ Probe method）， 其終點（End point）可以客觀而公平性。

    例如單盲檢化試驗，在冠狀動脈要置放支架，醫師知道支架要放在那邊事先知道，而病患不清楚，這是單盲檢化試驗。

    最科學而正確的方法為二重盲檢試驗，病患和醫師，均不知服用那一種藥物，而且病患服用那種藥物，也會發生不安。日本因徵募新病患（Recruit）困難，因此主要使用開放法（Open method）有第三者來評估的情形比較多。

關鍵字：隨機對照試驗

首先談到二重盲檢試驗（Double-blind trial），盲檢就是看不到測試的藥物，如果二重，指的是被測試的病患及主導測試的醫師。如果看不到測試的藥物有A藥及B藥，在做臨床試驗，那種藥物對降壓效果的較好，那種藥物對心肌梗塞的效果較好，因此服用A藥及B藥，如果病患及醫師都不和道，就稱為二重盲檢試驗，如果都事先知道，就稱為非盲檢試驗。如果只有病患不知測試的藥物稱為一重盲檢試驗，為較為簡單的測試方法。

    談到非盲檢試驗，表示醫師和病患都事先知道，所要測試的藥物。

其做法就是，現在市面上出售的藥物有A藥及B藥，都有降血壓的效果。但這2種藥物，那一種藥物對減少心肌梗塞的效果較好，那一種藥物對減少心律不整較好。就是在臨床已使用的藥物，拿來做非盲檢試驗，這種情形比較多。

    在臨床上有時，要正確發現意外事故（Event），有時會有困難。

例如心肌梗塞，有一定程度的定義，如肌酸激酶(Creatine Kinase：CK)會升高，心電圖有ST升高，有某種客觀可以看到參考指標，因此，可以很清楚知道，意外事故的發生。但是如果發生狹心症，發作時，如果不做心電圖，很難診斷狹心症。因此意外事故（Event）有時可以簡單診斷，有時也有困難診斷。

    談到最近對心臟病的診斷，使用經皮冠狀動脈介入性治療(Percutaneous coronary intervention：PCI)或冠狀動脈檢查。同樣病態有，有的主治醫師，要使用PCI檢查；有的主治醫師不做PCI檢查的也有。有的醫師甚至，聽從病患的希望來治療的情形也是會有，因此，有此點可以說，在治療上發生不知作何治療的情形。

    對這樣的意外事故，要如何正確處理。做二重盲檢試驗有好處與壞處，這種試驗病患和醫師均不知使用的甚麼藥，如果病患和醫師，都知道使用甚麼藥，是A藥比較好，還是B藥比較好，這時服用B藥的病患會認為A藥比較好，醫師可能也會認為不公平，認為A藥比較好。尤其對發病情形不清楚的意外事故，更容易發生這種事情。如果A藥比較好，服用A藥的病患，對醫師來說，可能會猶豫（Hesitate）做PCI檢查。因為會發生此類情形，做非盲檢試驗，在科學上及證據上可能會差一點。

    如果要做二重盲檢試驗，所使用的藥物，病患和醫師均不知道。於是A藥和B藥，外表做得很相似。這種情形既花錢又花時間，但第三者知道這種情形，可以按順序將藥物送出試驗，更要花很多時間和金錢。

    談到參加的病患，如果做二重盲檢試驗，不知服用那種藥，日本的病患顯得，有一點抵抗的樣子，但多數認為沒有甚麼關係。

    談二重盲檢試驗的開始於二次大戰後1948年開始，由美國結核病的治療藥鏈黴素，要使用鏈黴素或安慰劑(Plasebo)，做二重盲檢試驗為最初的試驗。在生活習慣病的領域為血壓的試驗，有超過40年的歷史。這也是美國最先做的試驗，最初是使用利尿劑或安慰劑，使用於心臟血管系的二重盲檢試驗。做過二重盲檢試驗後才發現，降壓劑的有效性，同時，也表示二重盲檢試驗有價值。

但是二重盲檢試驗要花費很多時間和金錢，再加上，在臨床上，服用何種藥物，大家都事先不知道，因此，比較起來非盲檢試驗比較合乎臨床，因此，現對這方面的觀念稍為在改變。

    主要是意外事故（Event）為統計的力量(Power)，因此，要招募病患也成為一種壓力。

    同樣為高血壓的病患，日本與美國比較起來，日本的高血壓病患，只要降壓就會降低心肌梗塞和中風的發生率。因此，從臨床上來比較，非盲檢試驗與二重盲檢試驗比較，非盲檢試驗較合乎臨床試驗。

    日本做二重盲檢試驗較多，是在近10~20年的事。但日本做盲檢試驗曾發生，不愉快事件，因此，要改善試驗為當務之急。

    從科學的立場來探討，二重盲檢試驗比起非盲檢試驗的品質比較高，那是毫無疑問，但非盲檢試驗在臨床上，做起來了較方便，如果能按步就班做，其效果也不會比二重盲檢試驗差。如果沒有很多病患來參加試驗，就得不到正確的證據(Evidence)，因此日本更應該重視非盲檢試驗。

關鍵字：二重盲檢試驗與非盲檢試驗