阿水

 首先談到優越性試驗(Superriority) ，就是被驗藥物的比較試驗，還包括實藥及安慰劑(Plasebo)，在臨床上，表示主要表現優越的試驗，這就叫做優越性試驗。

所謂安慰劑，並不是單獨的意思，例如被檢藥，從來在治療上使用，為了對照，被檢藥及安慰劑合併使用時，被檢藥及安慰劑是不同，也屬於上述範疇內。

    談到非劣性試驗(Non-inferiority)，在臨床上，不表示允許限界

可接受的限度（ Acceptable limit）以內的差別。例如與有效性實藥對照藥比較，有同程度的效果，同時還有其它好處時。例如簡化後的新的治療，比起從前複雜的治療，在臨床上，其可接受的範圍內，相差不多，為這樣目的而做的試驗。

    談到優越性試驗的比較形式，以安慰劑為對照的實藥優越性試驗，例如合併使用，有以下情形。例如，非瓣膜性心房顫動引起症候性腦梗塞，從前治療

Aspirin合併使用的預防效果的優越性，與從前不使用Aspirin治療比較試驗。

    非劣性試驗，被感染Group A 鏈球菌喉頭炎，新的治療是1日投予1次藥物治療；和從前的治療1日投予2次藥物治療，檢證為非劣性試驗。

    其它還有同等性試驗，因時代不同有2種意思。ICH（ The International Conference on Harmonization of Technical） 統計指引，其未出現的20世紀末，並沒有[非劣性試驗]這個名稱。在1900年代及20世紀，做這種試驗稱為同等性試驗。當ICH統計指引推出後，始有非劣性試驗，較為明確的名詞。

    目前的同等試驗，對於先推出的藥品及後推出的藥品，做生物利用度（Bioavailability）的比較，驗出AUC及CMAX。也就是被驗的藥品，不能比對照組更高的AUC及CMAX ，等於生物學的同等性試驗。

    如果要證明優越性試驗的有效性，需有下列3點：

1.與安慰劑的對照試驗，表示比對照組優秀。

2.與實藥的對照試驗，表示比實藥優秀。

3.可表示使用劑量與反應關係。

    如果對於嚴重的疾病，曾做過優越性試驗，表示有效的治療時，做安慰劑試驗，被認為非倫理的情形比較多。這時要做與實藥做對照試驗，以科學的方法評估，這是與接近於非劣性試驗。

    要做非劣性試驗有下列2種情形:

1.如果與對照組，做對照試驗，被認為非倫理時，與實藥對照試驗，其效果的差別不多，做優越性試驗時，需要更多病患。

2.另一種，主要評估項目的有效性，與實藥對照試驗類似，還有其它好處。例如較為安全；本來1日服用2次，現改為1日服用1次的方便性；本來住院才能治療，現門診也可治療。

    其次談到非劣性試驗的3組比較試驗，除被檢藥物，還包括實藥對照及安慰劑。其好處就是可以，確認計畫的妥當性。可以證明本劑與實藥對照的優越性的證明。實藥對照比起安慰劑，可稱為非劣性的界限，同等性的界限，可以證明，比起以上，更優秀。實藥對照與被檢藥，到何種程度類似，也可以檢測出來。

    談到2組比較，為不包括被檢藥與實藥對照的2組比較，這種情形並不能證明，內部的妥當性的問題。同時實藥對照與安慰劑，不能顯示，比起非劣性的界限以上優秀的數據。因此，過去別的試驗數據，需要確認外部情形的妥當性。

    其次談到非劣性的界限，也就是問題。有多少的差別，對非劣性，並沒有差別到甚麼程度，都能知道。在臨床上能允許，判斷實藥對照最大的差別。但一個條件就是最大的差別，要比起實藥對照，過去證明有效性的優越性試驗，所觀測到，比起安慰劑還要小。

    其次談到優越性試驗的解析方法，從統計的假說的檢定，通常要做兩側檢定，被檢藥與實藥對照，或者被檢藥與安慰劑沒有差別的歸零假說（ Null hypothesis），對立假說（Alternative hypothesis）為2組治療效果有差別。檢定結果，是否有意羲，是否證明有優越性。第1種誤差大小，兩側檢定為5%，單側檢定為 2.5%。實質判斷，採取任何1種，都會得到同樣的結果。

關鍵字：優越性試驗與非劣性試驗

目前所做臨床試驗的歷史，約有近70年。最初是由1948年，BMJ(British Medical Journal)記載，MRC(Medical Reseach Council)有關鏈黴素(Streptomycin) 的臨床試驗，這就是隨機化臨床試驗的開端（嚆矢），隨機化對照試驗（Randomized controlled trial）。雖然，其後許多臨床試驗，使用隨機化對照試驗，但日本的試驗，與其說有學術界（Academia）發起的，醫師主導試驗，不如說有[治驗]先行有關。從來的臨床試驗，較為詳細，是因為有較多國際級的人物在做有關。但臨床試驗，不僅是治驗，同時也是自主做的試驗。這兩種有相當程度的差異。治驗所代表的為Expantory trial，日人譯為[最適條件試驗]，中文為解釋性試驗。也就是在最適條件下，該藥物能不能發揮試驗。因此，被試驗者有限，而且沒有併發症，同時合併症少見，合併用藥的情形較少，而且年齡也有限，以這種對象來做實驗。因此Expantory trial的代表就是[治驗]。這種試驗採用的是隨機化對照試驗及雙盲試驗(Double-blind trial)，其終點（End point）為，就是要觀察有沒有藥效。

    例如生活習慣病的高血壓用藥，做實驗的該藥物，會不會把血壓降下來，如果治療高脂血症的藥物會不會把膽固醇降下來，或中性脂肪會不會降下來。

最近是膽固醇指的是LDL膽固醇，如果是糖尿病的治療藥主要就是HbA1c。

    這種試驗樣本大小（ Sample size）並不需要很大，而贊助者（Sponser)通常為製藥公司。在10年前醫師主導治驗，在制度上轉變為可能，現已增加相當多的數目，但數目上，還是公司治驗較多。在這方面臨床醫師，在日常診療時，持有的疑問，即臨床問題（Clinical question）。為解決這個問題而建立研究問題(Reserch question)，因答覆這問題，其中一個政策為，要做臨床試驗時，稱為實用性試驗（Pragmatic trial），也就是臨床試驗。這與剛提到日人譯為[最適條件試驗]，中文為解釋性試驗不同，對此類藥物能夠實用的病患幾乎沒有限制做臨床試驗。因此，服用後發生各種合併症，同時各種年齡，各種藥物都有。這時的做法為隨機化對照試驗（Randomized controlled trial），有時還會做非盲檢試驗（Non- Blind Test），如此，在臨床上，較接近於診療。

    這些試驗為的是許多目的，主要就是真正的終點評估（True end point），也就是英文檢驗證書（Inspection certificate）。例如降壓劑、高脂血症治療藥、糖尿尿病治療藥的死亡、 心肌梗塞、 腦中風等終點評估（True end point）檢驗證書（Inspection certificate）為目的試驗。為了維持檢出力，要使用試驗樣本相當大（ Sample size）。這時贊助者（Sponser)，不僅出資，同時主要為經營臨床試驗的主持者。此等在近20年，導入實證醫學(Evidence-Based Medicine:EBM) 後證據（Evidence）被重視起來，如果要構成高水平程度，這種做法是很重要的。

    談到臨床試驗，要參加的人員，不僅是臨床醫師，還有許多不同職別的人來參加，才能做得完美。為了試驗的中立性、公正性及客觀性，要做試驗以前，在做草案（Protocole）的階段前，試驗結果能夠反應到草案（Protocole）。如果想要做到草案順利進行，在試驗時，最好能請臨床研究協調員（Clinical Research Coordnator: CRC）協助。

    實際在處理數據時，這可說很重要的部分，從前人手不夠，便由實驗的醫師來做。但為了EBM，要處理數據的人員，最好請同一醫院，或同一大學，與試驗無關的人員來處理，會較理想。尤其是做雙盲試驗,（Double-blind trial）更是如此。

    如果做試驗的那一組，事先知道其結果，也會成為問題，有關這方面，要提高透明性，資金（ Funding）應如何分配，利益衝突（Conflict Of Interest：COI）應如何處理，這些問題，不久就會出現。

    談到COI的問題，最近因做臨床試驗，發生不愉快的事情，曾被提出來討論。從法律專家的觀念，法律概念為信託關係 (Fiduciary relationship), 這種情形發生在醫師與病患的關係，律師與委任人的關係而發生。在醫師因信託關係，本來要病患的利益為優先，但以醫師的利益為優先，或者，看似以醫師的利益為優先，這種情形，稱為利益衝突（COI）。但在日本，凡是有利害關係都稱為利益衝突（COI）。

    從上面這些問題，可以看出，如果從製藥公司，獲得研究資金，要公開，還要透明化。

    談到醫學會應如何發表利益衝突（COI），這就要視各學會的做法會稍為不同。例如醫學編輯的世界協會（World Association of Medical Editor），全世界有1,000雜誌加盟，可說很大的團體。剛才提到的是狹義的利益衝突，利害關係不僅是經濟的問題，在學術立場上，持有同等學說，與反對學說，此等學者要以利害關係來處理。

其它人際關係，有關係較密切的人，師生關係，也有利害關係，如果要做查讀（Scanning）時，要把關係較密切的人或師生關係除外，此點有必要做到。

關鍵字：臨床試驗

  臨床試驗分為[治驗] （Expantory trial），日人譯為（最適條件試驗），中文為解釋性試驗與研究者主導的臨床試驗。治驗對新的藥物或醫療儀器，包括有沒有害及有沒有效果的試驗，而由研究者為主導的臨床試驗，是評估治療的草案（Protocole）效果如何。

    治驗有藥品臨床試驗管理規範（Good Clinical Practice：GCP）制度，按這個順序做，因此，有第Ⅰ相試驗、第Ⅱ相試驗、第Ⅲ相試驗後，新的藥物及新的儀器，才能獲准使用的臨床試驗。

    談到研究者主導的臨床試驗，基本的思考與治驗相通，研究者比較重要的治療方法，包括診斷的方法，經一定的順序評估的方法。最近多數採用隨機化對照試驗（Randomized controlled trial）。這種試驗重視研究觀察，加以評估。

    談到治驗，經核准的Process後，新的藥物及新的儀器，就可上市。如果是研究者主導的臨床試驗，會有複數的治療方法，而且已判定優劣，因此，採用較優的方法治療，效果會更好。

    談到使用治驗，將新的藥物，使用於臨床上，大概要花費10~20年的時間。但是研究者主導的臨床試驗，因為藥物已開始臨床使用，因此，是藥效的評估，研究數年後就會有結果出現。

 其次談到實證醫學(Evidence-Based Medicine:EBM)，意思就是說，做臨床試驗時，有許多效果會出現的證據，這種證據，在臨床治療時，可作為參考，使治療效果提高。

臨床試驗做複數的試驗，將複數證據，加以評估。最近常使用系統性文獻回顧（Systematic review）。

    談到系統性文獻回顧， 剛才提到隨機化對照試驗（Randomized controlled trial）的方法，實際在評估治療效果，同時也在評估有害現象。另外在觀察研究，觀察的時間比較長，作各種病患的評估，尤其特別重視有害面的觀察研究。

    在臨床上有許多診療指引（Guidline）推出，這種診療指引（Guidline）是使用系統性文獻回顧（Systematic review）製作，可以評估品質的部分，同時治療效果的評估，再加上病患的希望及價值觀的多樣性，對各種重要的問題推薦提案就是診療指引（Guidline）的目的。最近推出許多診療指引。同時改訂也很頻繁，那是新的根據（Evidence）出現後，數年就要改訂。

    談到診療指引，有支援重要的意思決定（Decision making），其中有很多是病患與醫師，或醫療者，共同來做意思決定的情形比較多。在這種情形之下，要支援意思決定為診療指引，當然診療指引，病患與醫療者，能夠容易瞭解，對病患，能夠提供參考才是重要。

    在臨床上知情同意(Informed consent)變成很重要。有了診療指引，等於病患與醫師之間，有了診療指引，對病患來說，容易瞭解醫師的解說。固然醫師要推薦給病患參考，但並不是100%要遵守。因為病患很可能有各種合併症，還有其它情形，要考慮到此點，最後有病患及醫師，採用最適當的方法醫療。

    談到日本的臨床試驗與實證醫學，如果全世界，把臨床試驗標準化，及診療指引也在標準化，日本不久也會走上臨床試驗與實證醫學標準化。

    現全球化的標準化指引，談到此方面的分野，如何發展的問題。

    診療指引，可說做得很多，日本所做記憶（Minds）的資料庫（ Deta base），150登錄(mind.jcghc.or.jp/n/)。要醫師來使用，更重要的，要醫師更能瞭解診療指引。

    

關鍵字：臨床試驗與實證醫學

 談到藥品就是能治療疾病或傷口，或有治癒身心的痛苦。在社會上認定的藥品，就是俱備品質、有效性、安全性3要素，而且對病患有治療效果。

    談到要實施治驗的方法：日本有獨立行政法人醫藥品及醫療機器總合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency:PMDA）。本機構成立於2004年，對藥品及醫療機器的品質、有效性、安全性的評估以及藥品引起的副作用救濟，能適當的處理，可以諮商與核准。凡是新藥品及醫療機器都要向PMDA申請，通過後，報到厚生勞動省，從厚生勞動大臣獲得許可。

    能夠申請核准的臨床試驗，稱為治驗，優良的藥品，是人類共有財產的理念。不管在那一國做，都要做到，被檢者的人權保護及確保科學的信賴性。

因此，在臨床試驗的實施基準，在日本、美國及歐洲聯盟（ European Union：EU）的規劃當局及製藥團體，結成為ICH（日、美、歐盟藥品規制調和國際會議（International Conference on Hrmonoization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use）。沒有參加WHO、Canada及EU的國家，可以當觀察員參加。

每個國家的審查基準稍為不一樣，因此，要研發新藥的製藥製公司，要申請許可前，要做治驗，然後作成資料。任何國家都有指引，按試驗指引來做，外國的試驗數據(Deta)，也可以那來活用。即使獲得的認可延遲，對藥物延遲（Drug lag），對於創新的改善還是有效。

藥物審查，有統一基準，ICH有指示，有關審查的指引。因為有很多地區在做臨床試驗，須要保證品質的基準，這就稱為GP(Good Practice)。

1969年美國提倡的觀念，最初稱為Good Manufacturing Practice（GMP）作成的基準。以後申請許可資料的作成，保證試驗的信賴性，GP基準在各國不同。日本除了有GMP，其它還有，動物實驗的GLP(Good Labaoratory Practice)，GCP(Good Clinical Practice)等共有6種。

談到新研發藥物的試驗順序，首先要做動物實驗，先確認基本的藥理學的特徵，同時檢討對人體是否有效。

如果認為有效，那就要做臨床試驗，但要做臨床試驗以前，有幾點要注意。

藥物動態(Pharmacokinetics)在活體的藥物吸收、分佈、代謝、排泄等；藥理學(Pharmacodynamics)，藥物的血中及組織濃度的關係，兩者的關係以PK/PD表示。

    藥物有害反應(Adverse Drug Reaction)簡稱為ADR，在有害現象之中，有合理的理由，不能否定因果關係，都稱為ADR。

    比較不易瞭解的就是，副作用有2種：在藥事法的副作用，包含藥物有害反應；但是藥理學，主要作用以外，其它都屬於副作用（Side effect），例如高血壓的藥物，把血壓高度降壓的時候，在藥理學，降血壓為主要作用，不能視為副作用；但在臨床試驗認為是副作用，或是藥物有害反應。

    在藥物臨床研發時還要做4個相試驗（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），也就是Ⅰ～Ⅳ相。Ⅰ相的試驗，與Ⅰ相當的試驗，有時在做Ⅲ相試驗時，順便做，因此，並不是按順序做。應該要先瞭解，做各相的目的是甚麼，也就是Ⅰ～Ⅳ相的目的。

    談到Ⅰ相試驗，也稱為臨床藥理學實驗，當藥物的動物試驗，認為有效時，最初投予人體的試驗。主要不是評估治療效果，在副作用未出現前，投予最大劑量，以決定最大劑量，同時還要檢查PK/PD。通常以男性志願者（Volunteer）為主，如果，對惡性腫瘤的病患，藥物的毒性比較強時，也可認為腫瘤病患的適應症。

    做這種試驗時，要注意安全性，然後慢慢增加劑量，同時觀察病患的容忍性，同時還要注意本藥物的清除(Clearance)，代謝藥物積蓄情形，口服藥物時，對食物的影響，也在檢討之內。

    在這個時期，還要做心電圖檢查，因為有的藥物會引起心電圖QT延長。因為QT延長，可能會使得病患猝死。如果有QT延長的藥物，就不會再試驗研究下去。但有時是試驗有差錯，在ICH，以健康者為對象，將治驗藥、對照組既承認藥，可以引起QT延長的藥物，這3種藥物測試。要使用既承認藥，是要確認，試驗是否能適當進行；既承認藥，沒有預期的QT延長，表示試驗有問題。有沒有做到適當的試驗，那就要做被驗藥與對安慰劑（Placebo）為對照組做比較。

    談到Ⅱ相試驗，又稱探索試驗，其後要看要實施Ⅲ相試驗，探索Ⅲ相試驗的用法及劑量，評估項目。通常分為前期及後期，前期在Ⅰ相求得的範圍內，對少數病患為對象，投予方法及劑量；後期使用較多的病患，與對照組比較的試驗。

    這種試驗使用對照組的情形比較多，但在試驗期間對照組等於沒有治療，對病，不能有不利的事情發生。使用於對照組的藥物，還沒有證明有效性，為原則使用。如果已證明有效的藥物，使用於對照組，能夠事先瞭解對照組的效果，為了確認被驗藥，要與對照組比較，而且藥物投予期間，對病患不會引起嚴重的障礙為前提。

    在試驗時，也會使用實藥投予對照組，如對惡性腫瘤的試驗，或者證明有效性的既存藥，將實藥當作陽性對照藥的試驗。

    做上述試驗時，主要對象為日本人，而試驗是按ICH的基準來做，在日本的申請資料，想要介紹到國外的情形，也是會有。但這時要注意體格、代謝酵素

的人種差別，或生活習慣的不同，將日本的資料介紹到國外，此點有必要檢查。同時國外試驗數據是否適合日本人，有必要檢討。如果國外試驗數據與PK/PD，與日本沒有很大的不同，國外的Ⅲ相試驗，也可作為日本的參考。

    其次為Ⅲ相試驗，在Ⅱ相試驗，所獲得治療上的好處加以確認。通常測試數百人病患，在Ⅱ相試驗所決定的用法及用量，對照組，或同種效果的既存藥，做

隨機化對照試驗（Randomized controlled trial），評估有效性與安全性。

    如果順利進行，當可獲得許可。

    其次談到Ⅳ試驗，試驗後的藥物，經製造及在臨床上使用後，因為試驗是經數百人，最多是1,000人。一旦推出在市面上出售後，可能有數萬在使用，情形又是如何，應當調查，這就是Ⅳ試驗。在做治驗的被檢者，經嚴格的選擇基準及除外基準，因此不包括高齡者及有合併症的病患。對此類病患使用新藥後，會發生何種現象，有需要瞭解。

    最重要的，例如，對高血壓及高膽固醇的治療有效，但是否能抑制心臟血管疾病，也就是終點（End point）是否有效，這是Ⅳ試驗，要做的。

    如果是製藥公司出資的試驗，主要有醫師主導。如果，可以滅少終點（End point）的優秀藥物，應屬於全世界人民的共有財產。因此，在日本，醫師、病患、國家致力於，做許多前瞻性隨機化對照試驗，以便向全世界發佈這個訊息，這確實是很了不起的工作。

關鍵字：臨床試驗、治驗與藥品開發

  本文主要是討論肺功能檢查（Spirometer），使用肺功能檢查儀器。檢查病患時，通常有檢查技師或護士指示病患，該如何做。主要是病患能夠瞭解，檢查者的指示最重要。例如[請病患呼吸]或[呼氣]，即使病患為高齡者，或有呼氣道疾病的病患，或者從來沒有檢查過肺功檢查者，都可以檢查。並不是高齡者不能檢查，或者呼吸道的症狀嚴重病患不能檢查。如果病患有失智症，而是輕度，能按指示動作，檢查應是沒有問題。

首先是談到LOH症候群(Late onset hypogonadism syndrome) ，即晚發性生殖腺功能低下。隨著年齡的增加，病患會出現許多不定愁訴（Indefinite complaint），例如肌力低下、易出汗、甚麼事都沒有興趣、性欲低下、ED（Erectile dysfunction），即陰莖勃起功能障礙等，有許多症狀會出現，也就是成為症候群，而要加以治療。即男性更年期障礙的一種型態加以治療。這種治療使用男性荷爾蒙，也就是使用庚酸睾酮（Testosterone enanthate），本劑是注射用藥。

 首先談到跳動虹膜症候群((intraoperative floppy iris syndrome：IFIS)

2016年 7月 5日 星期二 晴

    上午11:00王崇名開了部休旅車，來豐原接我們，參加的人，還有林亮如、王崧任、陳淑美及筆者共5位。我們事先到對面便當店購買5份便當，來當作午餐。

    我們於中午12:35至故宮南院的停車場，位置在故宮南院的東側，距故宮南院約有500公尺遠。故宮南院位於嘉義縣太保市。當時炎陽高照，要走路過去，實在太熱，我們搭乘小型電動交通車，每人費用50元。我們經過故宮南院對面一座大湖，來到故宮南院的大門。進去後亮如直接到售票處報到。

    到故宮南院參觀，要事先使用電腦向故宮南院報名，報名後不久，故宮南院會通知何時報到，如果超過報到時間半小時，會被取消參觀資格。本院參觀人數限定5,000位。我們辦完報到後，心便安定下來，就到指定地點吃便當。然後參觀書店，下午1:30我們進入咖啡廳喝茶。筆者點了芒果沙瓦（Mango Sour），好喝。

    參觀是在二樓和三樓，亮如為我們準備導覽機，很實用，只要輸入展品號碼，就可聽到解說員詳細解說。有一點要注意的，就是門票的票根一定要保留，因為展覽在二樓和三樓，進去參觀，不管二樓或三樓都要刷卡才能進出，對參觀人數控制很嚴，因為都是國寶，深怕發生意外。

    我們來到二樓：

至寶廳

首先映入眼簾的就是翠玉白菜藝術品。

馮明珠說，將在故宮本院及南院成立「至寶廳」，未來包括翠玉白菜、肉形石、金甌永固杯等國寶將在兩處交換展出。當天我們看到的只有翠玉白菜。

  並請教專家有關無自覺的低血糖的幾個問題。

診察高齡病患，尤其沒有心臟及甲狀腺異常，還是會常發現，有下肢水腫（Legs edema），有的，甚至水腫得相當嚴重。