阿水

目前所做臨床試驗的歷史，約有近70年。最初是由1948年，BMJ(British Medical Journal)記載，MRC(Medical Reseach Council)有關鏈黴素(Streptomycin) 的臨床試驗，這就是隨機化臨床試驗的開端（嚆矢），隨機化對照試驗（Randomized controlled trial）。雖然，其後許多臨床試驗，使用隨機化對照試驗，但日本的試驗，與其說有學術界（Academia）發起的，醫師主導試驗，不如說有[治驗]先行有關。從來的臨床試驗，較為詳細，是因為有較多國際級的人物在做有關。但臨床試驗，不僅是治驗，同時也是自主做的試驗。這兩種有相當程度的差異。治驗所代表的為Expantory trial，日人譯為[最適條件試驗]，中文為解釋性試驗。也就是在最適條件下，該藥物能不能發揮試驗。因此，被試驗者有限，而且沒有併發症，同時合併症少見，合併用藥的情形較少，而且年齡也有限，以這種對象來做實驗。因此Expantory trial的代表就是[治驗]。這種試驗採用的是隨機化對照試驗及雙盲試驗(Double-blind trial)，其終點（End point）為，就是要觀察有沒有藥效。

    例如生活習慣病的高血壓用藥，做實驗的該藥物，會不會把血壓降下來，如果治療高脂血症的藥物會不會把膽固醇降下來，或中性脂肪會不會降下來。

最近是膽固醇指的是LDL膽固醇，如果是糖尿病的治療藥主要就是HbA1c。

    這種試驗樣本大小（ Sample size）並不需要很大，而贊助者（Sponser)通常為製藥公司。在10年前醫師主導治驗，在制度上轉變為可能，現已增加相當多的數目，但數目上，還是公司治驗較多。在這方面臨床醫師，在日常診療時，持有的疑問，即臨床問題（Clinical question）。為解決這個問題而建立研究問題(Reserch question)，因答覆這問題，其中一個政策為，要做臨床試驗時，稱為實用性試驗（Pragmatic trial），也就是臨床試驗。這與剛提到日人譯為[最適條件試驗]，中文為解釋性試驗不同，對此類藥物能夠實用的病患幾乎沒有限制做臨床試驗。因此，服用後發生各種合併症，同時各種年齡，各種藥物都有。這時的做法為隨機化對照試驗（Randomized controlled trial），有時還會做非盲檢試驗（Non- Blind Test），如此，在臨床上，較接近於診療。

    這些試驗為的是許多目的，主要就是真正的終點評估（True end point），也就是英文檢驗證書（Inspection certificate）。例如降壓劑、高脂血症治療藥、糖尿尿病治療藥的死亡、 心肌梗塞、 腦中風等終點評估（True end point）檢驗證書（Inspection certificate）為目的試驗。為了維持檢出力，要使用試驗樣本相當大（ Sample size）。這時贊助者（Sponser)，不僅出資，同時主要為經營臨床試驗的主持者。此等在近20年，導入實證醫學(Evidence-Based Medicine:EBM) 後證據（Evidence）被重視起來，如果要構成高水平程度，這種做法是很重要的。

    談到臨床試驗，要參加的人員，不僅是臨床醫師，還有許多不同職別的人來參加，才能做得完美。為了試驗的中立性、公正性及客觀性，要做試驗以前，在做草案（Protocole）的階段前，試驗結果能夠反應到草案（Protocole）。如果想要做到草案順利進行，在試驗時，最好能請臨床研究協調員（Clinical Research Coordnator: CRC）協助。

    實際在處理數據時，這可說很重要的部分，從前人手不夠，便由實驗的醫師來做。但為了EBM，要處理數據的人員，最好請同一醫院，或同一大學，與試驗無關的人員來處理，會較理想。尤其是做雙盲試驗,（Double-blind trial）更是如此。

    如果做試驗的那一組，事先知道其結果，也會成為問題，有關這方面，要提高透明性，資金（ Funding）應如何分配，利益衝突（Conflict Of Interest：COI）應如何處理，這些問題，不久就會出現。

    談到COI的問題，最近因做臨床試驗，發生不愉快的事情，曾被提出來討論。從法律專家的觀念，法律概念為信託關係 (Fiduciary relationship), 這種情形發生在醫師與病患的關係，律師與委任人的關係而發生。在醫師因信託關係，本來要病患的利益為優先，但以醫師的利益為優先，或者，看似以醫師的利益為優先，這種情形，稱為利益衝突（COI）。但在日本，凡是有利害關係都稱為利益衝突（COI）。

    從上面這些問題，可以看出，如果從製藥公司，獲得研究資金，要公開，還要透明化。

    談到醫學會應如何發表利益衝突（COI），這就要視各學會的做法會稍為不同。例如醫學編輯的世界協會（World Association of Medical Editor），全世界有1,000雜誌加盟，可說很大的團體。剛才提到的是狹義的利益衝突，利害關係不僅是經濟的問題，在學術立場上，持有同等學說，與反對學說，此等學者要以利害關係來處理。

其它人際關係，有關係較密切的人，師生關係，也有利害關係，如果要做查讀（Scanning）時，要把關係較密切的人或師生關係除外，此點有必要做到。

關鍵字：臨床試驗

  臨床試驗分為[治驗] （Expantory trial），日人譯為（最適條件試驗），中文為解釋性試驗與研究者主導的臨床試驗。治驗對新的藥物或醫療儀器，包括有沒有害及有沒有效果的試驗，而由研究者為主導的臨床試驗，是評估治療的草案（Protocole）效果如何。

    治驗有藥品臨床試驗管理規範（Good Clinical Practice：GCP）制度，按這個順序做，因此，有第Ⅰ相試驗、第Ⅱ相試驗、第Ⅲ相試驗後，新的藥物及新的儀器，才能獲准使用的臨床試驗。

    談到研究者主導的臨床試驗，基本的思考與治驗相通，研究者比較重要的治療方法，包括診斷的方法，經一定的順序評估的方法。最近多數採用隨機化對照試驗（Randomized controlled trial）。這種試驗重視研究觀察，加以評估。

    談到治驗，經核准的Process後，新的藥物及新的儀器，就可上市。如果是研究者主導的臨床試驗，會有複數的治療方法，而且已判定優劣，因此，採用較優的方法治療，效果會更好。

    談到使用治驗，將新的藥物，使用於臨床上，大概要花費10~20年的時間。但是研究者主導的臨床試驗，因為藥物已開始臨床使用，因此，是藥效的評估，研究數年後就會有結果出現。

 其次談到實證醫學(Evidence-Based Medicine:EBM)，意思就是說，做臨床試驗時，有許多效果會出現的證據，這種證據，在臨床治療時，可作為參考，使治療效果提高。

臨床試驗做複數的試驗，將複數證據，加以評估。最近常使用系統性文獻回顧（Systematic review）。

    談到系統性文獻回顧， 剛才提到隨機化對照試驗（Randomized controlled trial）的方法，實際在評估治療效果，同時也在評估有害現象。另外在觀察研究，觀察的時間比較長，作各種病患的評估，尤其特別重視有害面的觀察研究。

    在臨床上有許多診療指引（Guidline）推出，這種診療指引（Guidline）是使用系統性文獻回顧（Systematic review）製作，可以評估品質的部分，同時治療效果的評估，再加上病患的希望及價值觀的多樣性，對各種重要的問題推薦提案就是診療指引（Guidline）的目的。最近推出許多診療指引。同時改訂也很頻繁，那是新的根據（Evidence）出現後，數年就要改訂。

    談到診療指引，有支援重要的意思決定（Decision making），其中有很多是病患與醫師，或醫療者，共同來做意思決定的情形比較多。在這種情形之下，要支援意思決定為診療指引，當然診療指引，病患與醫療者，能夠容易瞭解，對病患，能夠提供參考才是重要。

    在臨床上知情同意(Informed consent)變成很重要。有了診療指引，等於病患與醫師之間，有了診療指引，對病患來說，容易瞭解醫師的解說。固然醫師要推薦給病患參考，但並不是100%要遵守。因為病患很可能有各種合併症，還有其它情形，要考慮到此點，最後有病患及醫師，採用最適當的方法醫療。

    談到日本的臨床試驗與實證醫學，如果全世界，把臨床試驗標準化，及診療指引也在標準化，日本不久也會走上臨床試驗與實證醫學標準化。

    現全球化的標準化指引，談到此方面的分野，如何發展的問題。

    診療指引，可說做得很多，日本所做記憶（Minds）的資料庫（ Deta base），150登錄(mind.jcghc.or.jp/n/)。要醫師來使用，更重要的，要醫師更能瞭解診療指引。

    

關鍵字：臨床試驗與實證醫學

 談到藥品就是能治療疾病或傷口，或有治癒身心的痛苦。在社會上認定的藥品，就是俱備品質、有效性、安全性3要素，而且對病患有治療效果。

    談到要實施治驗的方法：日本有獨立行政法人醫藥品及醫療機器總合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency:PMDA）。本機構成立於2004年，對藥品及醫療機器的品質、有效性、安全性的評估以及藥品引起的副作用救濟，能適當的處理，可以諮商與核准。凡是新藥品及醫療機器都要向PMDA申請，通過後，報到厚生勞動省，從厚生勞動大臣獲得許可。

    能夠申請核准的臨床試驗，稱為治驗，優良的藥品，是人類共有財產的理念。不管在那一國做，都要做到，被檢者的人權保護及確保科學的信賴性。

因此，在臨床試驗的實施基準，在日本、美國及歐洲聯盟（ European Union：EU）的規劃當局及製藥團體，結成為ICH（日、美、歐盟藥品規制調和國際會議（International Conference on Hrmonoization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use）。沒有參加WHO、Canada及EU的國家，可以當觀察員參加。

每個國家的審查基準稍為不一樣，因此，要研發新藥的製藥製公司，要申請許可前，要做治驗，然後作成資料。任何國家都有指引，按試驗指引來做，外國的試驗數據(Deta)，也可以那來活用。即使獲得的認可延遲，對藥物延遲（Drug lag），對於創新的改善還是有效。

藥物審查，有統一基準，ICH有指示，有關審查的指引。因為有很多地區在做臨床試驗，須要保證品質的基準，這就稱為GP(Good Practice)。

1969年美國提倡的觀念，最初稱為Good Manufacturing Practice（GMP）作成的基準。以後申請許可資料的作成，保證試驗的信賴性，GP基準在各國不同。日本除了有GMP，其它還有，動物實驗的GLP(Good Labaoratory Practice)，GCP(Good Clinical Practice)等共有6種。

談到新研發藥物的試驗順序，首先要做動物實驗，先確認基本的藥理學的特徵，同時檢討對人體是否有效。

如果認為有效，那就要做臨床試驗，但要做臨床試驗以前，有幾點要注意。

藥物動態(Pharmacokinetics)在活體的藥物吸收、分佈、代謝、排泄等；藥理學(Pharmacodynamics)，藥物的血中及組織濃度的關係，兩者的關係以PK/PD表示。

    藥物有害反應(Adverse Drug Reaction)簡稱為ADR，在有害現象之中，有合理的理由，不能否定因果關係，都稱為ADR。

    比較不易瞭解的就是，副作用有2種：在藥事法的副作用，包含藥物有害反應；但是藥理學，主要作用以外，其它都屬於副作用（Side effect），例如高血壓的藥物，把血壓高度降壓的時候，在藥理學，降血壓為主要作用，不能視為副作用；但在臨床試驗認為是副作用，或是藥物有害反應。

    在藥物臨床研發時還要做4個相試驗（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），也就是Ⅰ～Ⅳ相。Ⅰ相的試驗，與Ⅰ相當的試驗，有時在做Ⅲ相試驗時，順便做，因此，並不是按順序做。應該要先瞭解，做各相的目的是甚麼，也就是Ⅰ～Ⅳ相的目的。

    談到Ⅰ相試驗，也稱為臨床藥理學實驗，當藥物的動物試驗，認為有效時，最初投予人體的試驗。主要不是評估治療效果，在副作用未出現前，投予最大劑量，以決定最大劑量，同時還要檢查PK/PD。通常以男性志願者（Volunteer）為主，如果，對惡性腫瘤的病患，藥物的毒性比較強時，也可認為腫瘤病患的適應症。

    做這種試驗時，要注意安全性，然後慢慢增加劑量，同時觀察病患的容忍性，同時還要注意本藥物的清除(Clearance)，代謝藥物積蓄情形，口服藥物時，對食物的影響，也在檢討之內。

    在這個時期，還要做心電圖檢查，因為有的藥物會引起心電圖QT延長。因為QT延長，可能會使得病患猝死。如果有QT延長的藥物，就不會再試驗研究下去。但有時是試驗有差錯，在ICH，以健康者為對象，將治驗藥、對照組既承認藥，可以引起QT延長的藥物，這3種藥物測試。要使用既承認藥，是要確認，試驗是否能適當進行；既承認藥，沒有預期的QT延長，表示試驗有問題。有沒有做到適當的試驗，那就要做被驗藥與對安慰劑（Placebo）為對照組做比較。

    談到Ⅱ相試驗，又稱探索試驗，其後要看要實施Ⅲ相試驗，探索Ⅲ相試驗的用法及劑量，評估項目。通常分為前期及後期，前期在Ⅰ相求得的範圍內，對少數病患為對象，投予方法及劑量；後期使用較多的病患，與對照組比較的試驗。

    這種試驗使用對照組的情形比較多，但在試驗期間對照組等於沒有治療，對病，不能有不利的事情發生。使用於對照組的藥物，還沒有證明有效性，為原則使用。如果已證明有效的藥物，使用於對照組，能夠事先瞭解對照組的效果，為了確認被驗藥，要與對照組比較，而且藥物投予期間，對病患不會引起嚴重的障礙為前提。

    在試驗時，也會使用實藥投予對照組，如對惡性腫瘤的試驗，或者證明有效性的既存藥，將實藥當作陽性對照藥的試驗。

    做上述試驗時，主要對象為日本人，而試驗是按ICH的基準來做，在日本的申請資料，想要介紹到國外的情形，也是會有。但這時要注意體格、代謝酵素

的人種差別，或生活習慣的不同，將日本的資料介紹到國外，此點有必要檢查。同時國外試驗數據是否適合日本人，有必要檢討。如果國外試驗數據與PK/PD，與日本沒有很大的不同，國外的Ⅲ相試驗，也可作為日本的參考。

    其次為Ⅲ相試驗，在Ⅱ相試驗，所獲得治療上的好處加以確認。通常測試數百人病患，在Ⅱ相試驗所決定的用法及用量，對照組，或同種效果的既存藥，做

隨機化對照試驗（Randomized controlled trial），評估有效性與安全性。

    如果順利進行，當可獲得許可。

    其次談到Ⅳ試驗，試驗後的藥物，經製造及在臨床上使用後，因為試驗是經數百人，最多是1,000人。一旦推出在市面上出售後，可能有數萬在使用，情形又是如何，應當調查，這就是Ⅳ試驗。在做治驗的被檢者，經嚴格的選擇基準及除外基準，因此不包括高齡者及有合併症的病患。對此類病患使用新藥後，會發生何種現象，有需要瞭解。

    最重要的，例如，對高血壓及高膽固醇的治療有效，但是否能抑制心臟血管疾病，也就是終點（End point）是否有效，這是Ⅳ試驗，要做的。

    如果是製藥公司出資的試驗，主要有醫師主導。如果，可以滅少終點（End point）的優秀藥物，應屬於全世界人民的共有財產。因此，在日本，醫師、病患、國家致力於，做許多前瞻性隨機化對照試驗，以便向全世界發佈這個訊息，這確實是很了不起的工作。

關鍵字：臨床試驗、治驗與藥品開發

  本文主要是討論肺功能檢查（Spirometer），使用肺功能檢查儀器。檢查病患時，通常有檢查技師或護士指示病患，該如何做。主要是病患能夠瞭解，檢查者的指示最重要。例如[請病患呼吸]或[呼氣]，即使病患為高齡者，或有呼氣道疾病的病患，或者從來沒有檢查過肺功檢查者，都可以檢查。並不是高齡者不能檢查，或者呼吸道的症狀嚴重病患不能檢查。如果病患有失智症，而是輕度，能按指示動作，檢查應是沒有問題。

首先是談到LOH症候群(Late onset hypogonadism syndrome) ，即晚發性生殖腺功能低下。隨著年齡的增加，病患會出現許多不定愁訴（Indefinite complaint），例如肌力低下、易出汗、甚麼事都沒有興趣、性欲低下、ED（Erectile dysfunction），即陰莖勃起功能障礙等，有許多症狀會出現，也就是成為症候群，而要加以治療。即男性更年期障礙的一種型態加以治療。這種治療使用男性荷爾蒙，也就是使用庚酸睾酮（Testosterone enanthate），本劑是注射用藥。

 首先談到跳動虹膜症候群((intraoperative floppy iris syndrome：IFIS)

  並請教專家有關無自覺的低血糖的幾個問題。

診察高齡病患，尤其沒有心臟及甲狀腺異常，還是會常發現，有下肢水腫（Legs edema），有的，甚至水腫得相當嚴重。

 腸道病毒（Enterovirus）是屬 Picornavirus的RNA病毒，現今的分類，分為4種的基因型。

 感染性內膜炎分為急性及亞急性，本文主要討論亞急性感染性內膜炎( Infective Endocarditis；I.E)。本疾患，在臨床上要早期發現，那就得早期懷疑是很重要的。通常I.E病患有基礎疾病，加上某種原因，發生菌血症時，在瓣膜或心內膜，發生包括細菌性凝集。這種細菌性凝集稱為疣贅(Vegetation)，這種菌塊剝離後形成栓塞症，破壞瓣膜等的心臟衰竭，呈現多彩的臨床症狀。

    因此，如果有基礎疾病，如瓣膜症或先天性心臟病，約有80%會罹患本疾病，其餘20%為沒有基礎疾病，罹患本疾病。也可以說沒有心臟病或瓣膜症，也不能否定I.E。基本上如有瓣膜症等的心臟病，要強度懷疑，這是一個重點。

    現在有許多老人做置換人工心臟瓣膜手術，為本病的高危險群病患。另外過去曾罹患本病的病患，及留置中心靜脈導管（Central catheter）以及血液透析病患為本病的高危險群。有研究報告指出罹患移位性皮膚炎（Atopic dermatitis）的病患，如果發生不明熱，很可能罹患本疾病。可能是移位性皮膚炎，皮膚很癢，因而搔破皮，細菌入侵，發生菌血症，而導致I.E。

    本病的誘因為菌血症，而引起菌血症，多數為小手術，如牙齒的治療，耳鼻喉科的扁桃摘除，婦科及泌尿科的小手術，為菌血症的誘因。

    除上述誘因外，從病患的自覺症狀，也能懷疑罹患I.E。I.E的自覺症狀為發熱的症狀，80%以上有發熱症狀，如果加上，近期有，牙齒的治療，經2週後出現發熱，那就罹患I.E的可能性會很高。

    本病患診斷基準，按Duke 診斷基準，有38度以上的發熱，但是如果是亞急性，很可能有長期的微熱，尤其是高齡者，會不會出現發熱的情形，可能是會有。另外有的病患，在其它醫院經治療，使用過抗菌藥，也不會出現發熱，此點要確認一下。其它非特異的症狀，如，體重減輕，食欲不振，咳嗽，呼吸困難，頭痛等症狀，雖然發生的頻率不是很高，還是要注意。

    談到與膠原病的鑑別診斷，如果從症狀，要鑑別診斷膠原病與I.E，有時很困難。在這種情形之下，要從血液檢查及心臟超音波，來做鑑別診斷。I.E有時也會出現關節痛或肌肉痛等重疊情形。I.E有時也會以關節痛及肌肉痛為初發症狀出現。尤其合併化膿性脊椎炎或腸腰肌膿瘍等出現的情形也有。也就是最初為有疣贅(Vegetation)，菌塊剝離後形成栓塞症，而導致許多症狀出現。

    除此之外在臨床上要注意的就是心臟雜音。本病的80~85%的病例可以聽到心臟雜音，尤其從前未出現的雜音，忽然出現，那就要懷疑本疾患。因此，聽診還是要小心聽取。其它重要的是末梢血管病變。會發生點狀出血，因為微小血管栓塞，導致眼瞼結膜，頰部粘膜及四肢發生點狀出血，其它重要的，在指甲下線狀出血。其它還有Osler結節在指頭上有痛性的皮下結節。另外有Janewa出疹，在手掌或足底會出現Osler結節，也會出現小豆樣，無痛性的紅班。在眼底的檢查，會發現出血性梗塞，在中心部出現白色的Roth斑，為栓塞症狀，是很重要所見。可能發生頻率，不是很高，但一旦發現，那就要懷疑I.E。雖然這種情形發生不多，疣贅(Vegetation)流入脾臟，發生脾梗塞，會有左側季肋部痛，或側腹部痛，在這種情形之下有時肉眼或顯微鏡下，可以看到血尿。如果檢查有上述症狀，進一步要做心臟超音波檢查，但心臟超音波檢查並不是100%就能診斷，如果不能診斷時，隔一段時間，再追蹤檢查一次或者做經食道的心臟超音波檢查，等，做過幾次後就能診斷本病出來。

關鍵字：感染性心內膜炎

最近高齡病患在增加，服用複數藥物的病患也在增加，因而可能發生藥物的副作用，要注意肝臟機能及腎臟機能加以治療。本文主要討論對於肝臟機能不良病患，使用藥物時，應如何注意。

    如果肝機能異常病患，尚未進行到肝硬化，使用藥物時，可以使用常用劑量即可。即使有肝硬化，使用藥物時，要減少劑量，並沒有證據（Evidence）。如果發現有對藥物有肝臟障礙，那就得停止用藥，或變更用藥。

    如果肝機能稍為異常，對有病患要積極使用藥物治療。

首先談到慢性肝臟病與藥物代謝有關的細胞色素P450(Cytochrome P450)，及CYP（細胞色素P450基因家族）的分子，主要存在於肝細肥。如果發生肝硬化，就會發生藥物代謝障礙，藥物的血中濃度就會升高，因而副作用也會增加。在肝硬化的早期，還保有CYP，是由CYP2C19作為藥物的代謝，但有的肝硬化早期，也有發生障礙的病患。具體來說，經CYP2C19代謝的藥物有，Diazepam及PPI (Proton pump inhibitor)，這種藥物，可說是常用藥。

    其它還有CYP3A4在肝臟的存量豐富，其代謝的藥物有Nifedipine（降壓劑）及Ca blocker（鈣離子通道阻斷藥, 治療高血壓和心絞痛），因肝機能不良而降低。可視肝的預備功能降低，而減用劑量。

    除了注意CYP外，各種Clearance（清除）分布容積（Distribution volume）及參數，在評估藥物動態時，可說很重要。因門脈壓亢進，流入肝臟門脈血流會低下，經側支循環（Collateral circulation）流入體循環，也就是遠肝性血流會增加。使得在肝臟代謝的藥物及肝臟清除功能降低，藥物的血中濃度升高。此類藥物為Propranolol（貝它阻斷劑的降血壓藥）。口服藥物時與清除率的大小無關，而與腸道的吸收有關。如果像Warfarin 非結核形分率很低的藥物，容易受到蛋白結合的影響，如果在低白蛋白血症的肝硬化，全身的清除（Clearance）增加，但藥物的半衰期（Half-life）會降低的情形。另一方面，肝代謝低下時，藥物會發生意外有效的情形也是會有，並不能一概而論，藥物的半衰期縮短就可放心。對肝硬化會發生低白蛋白血症，同時高齡者會發生，白蛋白降低的情形，此點還是要注意。包括初期肝硬化病患，如果對藥物要減量，要以甚麼作基準的問題。目前在這方面並沒有明確的基準。如果想要評估肝預備能，可參考Child-Pugh Score。但具體要減多少劑量，可能還得靠醫師的臨床經驗來加減劑量。

    談到降壓劑應如何選擇的問題，Atenolol、Captopril 均不會引起肝臟障礙，因此，可以推薦使用。Ca blocker因依賴CYP3A4，因此，如果肝硬化有惡化時，還是要減量使用。

    談到降壓劑，日本使用ARB（血管升壓素受體阻斷劑降壓劑）較多，因為是從膽汁排泄性的藥物，如果是進行性的肝硬化病患，還是要減量使用。

    如果病患有肝硬化，有NAFLD（非酒精脂肪肝疾病）或 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的病態，要積極治療肝硬化，可以改善肝機能檢查值及肝組織。視肝障礙的程度，處理方法，也會不同。

    談到治療高脂血症，使用Statins，在NASH，不僅脂質，還有肝機能檢查值及肝組織都會改善。任何Statins的治療都有效，任何一種Statins都可使用。如果治療沒有明顯效果時，可改用其它Statins治療。

    雖然不是Statins，如Ezetimibe，對於NAFLD，組織有改善作用，因此，可推薦使用。

    談到生活習慣病，糖尿病也包括在內，因此，積極治療糖尿病，也會改善，肝臟障礙。糖尿病的治療藥Pioglitazone有改善ALT及肝臟組織，如果停藥後，又會恢復到原來肝臟惡化情形，因此，為了維持治療效果，還是要繼續使用本劑。

談到肝臟病患經藥物治療後，如何追蹤觀察的問題。對有肝病的病患，最好能夠轉介到肝臟專科醫師，檢查確實屬於那種肝臟病。如果開始藥物治療，要觀察治療藥物的效果及其副作用，開始治療時，每1~2個月抽血檢查肝機能，如有改善，以後2~3個月抽血檢查肝臟機能，追蹤肝臟機能即可。

關鍵字：肝臟機能異常病患，使用藥物的注意點

 中性脂肪（Triglyceride：TG）過高，通常喜歡喝酒的男人多見。如果能停止喝酒，TG會慢慢降下來，但也有很難處理的，如TG高到3,000~4,000/dL的病例也有。

 談到難治梭狀芽胞桿菌（Clostridium difficile）感染症是革蘭氏陽性桿菌，也是厭氧菌，存在於環境中、人類及動物的腸道內的微生物。在健康人的體內約有2%保留這種細菌；如果住過院的病患，大約有2~3成，在腸道有本菌。談到小兒的情形，如果不滿2歲，大部分保有本菌，但不會引起感染性疾病。

    為何會發生感染的問題，主要為抗菌藥存在有關。使用抗菌藥後常在細菌叢會死亡，但對抗菌藥無效的難治梭狀芽胞桿菌會繁殖，同時產生毒素而引起腸炎。其腸炎的症狀，主要為腹瀉，當轉變為嚴重時，會發生腸阻塞（ Ileus），那就不能排便。本來在院內，使用抗菌藥時，發生本病的情形較多見。在美國，過去是MRSA（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）為院內感染最多的致病菌，現為難治梭狀芽胞桿菌。

    本來難治梭狀芽胞桿菌是院內感染最多的細菌，但現在也發生在市內感染。在國外的報告，難治梭狀芽胞桿菌的感染，有2~3成發生市內感染。在市內感染的發生與院內感染的發生情形稍為不同，有的沒有使用抗菌藥而發病，以及年青人發病為其特徵。

    談到市中發生的特徵為，這是推測，如果與不滿2歲的接觸，會發生難治梭狀芽胞桿菌感染的危險；在歐洲從家禽分離的難治梭狀芽胞桿菌，與人體分離的難治梭狀芽胞桿菌，其基因是同一型。因此，很可能食肉就可能引起感染。

    難治梭狀芽胞桿菌的種類很多，自2000年自加拿大魁北克（Quebec ）暴發流行，出現，會產生強毒的BⅠ/NAP/027難治梭狀芽胞桿菌，很易使病患的病情轉變為嚴重。因此，近10~20年，本病的罹患率和死亡率，都在增加。

    談到診斷，最重要的要先懷疑可能罹患本病，可以使用診斷Kit檢查。這種檢查主要是檢查本病的抗原（GDH抗原），另外有一種為檢查本病毒，通常檢查是使用此2種。這種檢查簡單，對於門診病患和住院病患，在數小時就能檢查結果。通常使用的檢體為腹瀉的排泄物，如果檢查GDH抗原會陽性，再檢查毒素，有毒素就會呈現陽性，也有不產生毒素的，檢查就呈現陰性。本毒素作用於腸道，引起腸炎。

    談到基因檢查，在國外會使用PCR檢查，但在日本並沒有普遍使用，實際使用還是使用診斷Kit檢查的情形比較多。毒素的測定敏感度較低，因此測定為陰性，可能有陽性病患，隱藏在其中。

    本病的診斷，首先要對本病有懷疑，要對本病有懷疑，就要先對本病有瞭解，而日本瞭解本病的醫師可能不多，因此，很可能還有更多的病患。

    談到治療，如果已使用抗菌藥的病患，先停止使用抗菌藥。治療的藥物有

 滅滴靈（Metronidazole）及萬古黴素（Vancomycin），如果是中度以上感染，要先使用萬古黴素治療；一般性感染，使用滅滴靈治療即可。這2種治療藥在1970年代開始使用，經30~40年，現在還在使用。

    談到不使用藥物的治療，在國外有這樣的做法：難治梭狀芽胞桿菌感染，是腸道常在菌叢被消滅而引起，因此，有一種整腸療法，就是將健康人的糞便移植到病患的腸道內，效果很好，但日本這樣的治療未被允許。

    談到預防，因本病會形成芽胞，因此要勤洗手，使用酒精擦洗無效，要使用肥皂後，使用流水沖洗才有效。致於環境的清潔，要使用次氯酸（Hypochlorous acid）消毒。

關鍵字：難治梭狀芽胞桿菌

 最近談到寄生蟲病（Parasitic disease）與堆肥及農作物有關，也就是蛔蟲（Ascariasis）與鉤蟲（Hookworm）的問題。最近與食物有關的寄生蟲病為話題，有寄生蟲為致病原因，其中引起特別注意的就是比目魚為原因引起，有 Kudoa septempunctata(kudoa類粘液孢子蟲的一種)的寄生蟲感染。本寄生蟲，從相片看來，很像美麗的花朵，也就是本寄生蟲寄生長在比目魚，如果生吃比目魚，就會被感染。

    主要症狀為腹瀉及嘔吐，為一過性，約1~2日後症狀就會改善。日本曾發生過，最初並不清楚何種食物中毒，後經追查，是比目魚的寄生蟲引起的中毒。

另一種寄生在馬肉的寄生蟲，肉孢子蟲fayeri （Sarcocystis fayeri) 也引起注意。因生吃馬肉引起，但其中毒症狀並不嚴重，通常不用藥物治療。

    談到診斷，可以從病患的糞便檢查出Kudoa septempunctata及Sarcocystis fayeri，但現在多使用食材檢查的情形比較多。最近的寄生蟲病，以食物為媒介的情形比較多，如生吃烏賊、鯖魚引起海獸胃線蟲（Anisakis）。另外生吃鮭魚、鱒魚發生在日本為廣節裂頭絛蟲 （Diphyllobothrium nihonkaiense）感染。其它不是很常見的生吃螢魷（ Firefly squid）引起的盤尾絲蟲病 （Onchocerciasis）。其它還有生吃淡水螃蟹，日本淡水蟹，藻屑蟹及上海有名的大閘蟹，都可引起肺吸蟲病。生吃樱鳟引起顎口蟲症（Gnathostomiasis ）。其它還有生吃肝臟，日本已禁止販售肝臟生吃，如牛、豬、馬的肝臟生吃。 半熟雞為原因的弓蛔蟲病Toxocariasis）。日本有生吃的文化，但要記住，會引起寄生蟲感染。

    從臨床症狀，有時，也可看出，何種寄生蟲感染。如海獸胃線蟲（Anisakis）常發生急性腹痛，而發生夜晚來醫院掛急診。另一種為盤尾絲蟲病 （Onchocerciasis）當病患排便後，在屁股還有一條似線索掛在那兒，拉一下就會斷掉。上述2種，寄生蟲病是症狀比較清楚。另一種是鞭痕，這是盤尾絲蟲病 （Onchocerciasis）與顎口蟲症（Gnathostomiasis ）引起，一種皮膚爬行症，也就是寄生蟲在皮膚下移動，這種情形大概可從症狀推測。寄生蟲能在皮下爬行移動，或紅斑會移動的為顎口蟲症（Gnathostomiasis ）及盤尾絲蟲病 （Onchocerciasis）。

    但是，有的並沒有辦法從症狀分辨出來，如肺吸蟲症(Paragonimiasis) ，幾乎沒有症狀。因此，在健康檢查時，胸部X光發現有陰影，經外科切除後始發現為肺吸蟲症的情形也有。

    談到寄生蟲的檢查，檢查糞便是其中一小部分，只有 廣節裂頭絛蟲 （Diphyllobothrium nihonkaiense）。其它如海獸胃線蟲（Anisakis）、盤尾絲蟲病 （Onchocerciasis）、顎口蟲症（Gnathostomiasis ）、弓蛔蟲病（  Toxocariasis），這種寄生蟲為幼蟲移行症的寄生蟲。也就是在人體內，寄生蟲不會轉變為成蟲，因此蟲卵，不會從腸道排出體外，檢查糞便沒有用。

    談到肺吸蟲，視種類，有的在人體內會轉變為成蟲，但這種情形僅有一半是這種情形，檢查蟲卵有用。主要還是使用，從免疫檢出抗體較普遍。

    從前小學健康檢查，要檢查糞便，但現在都被刪除。因此，如果，懷疑有寄生蟲感染時，做特異抗體檢查前，做未梢血液會出現嗜中性球增生症（Neutrophilia） 。這時可以詢問病患有關的食物的問題。

    如果身體有不舒服，再加上檢查血液結果嗜中性球增生症（Neutrophilia），也要考慮可能罹患本疾患。除了有嗜中性球增生症外，症狀會出現，從症狀出現外，寄生蟲直接排出體外，其它很難發現有其它症狀。

    現在變成全球化，經常有人出國，其中的肺吸蟲症，除日本以外，還分佈在韓國、中國、南美、非洲，到了當地食了當地的淡水螃蟹，或外國人來到日本，食了日本的食物被感染的情形，可能是會有。

    從前總認為淡水魚有的寄生蟲，但現在發現，海獸胃線蟲（Anisakis）生吃烏賊、鯖魚引起，盤尾絲蟲病 （Onchocerciasis）生吃螢魷（ Firefly squid）也會引起寄生蟲。

    日本的寄生蟲與飲食習慣有關，寄生蟲病患，有人認為專吃便宜的大眾食物的人容易得，可能並不是如此，可能與飲食習慣和文化有關。對於罹患有寄生蟲病患，日本的醫師不會直接問病患，有沒有吃了特別的食物？如有這種病患，詢問具體的症狀，可能感染到那個部位的寄生蟲，然後再問，有沒有生吃螢魷？

    多數日本人出國，很少生吃食物。至於寄生蟲病患，現在增加或減少，無資料可查，因此，不清楚。上述提到寄生蟲病，按日本的感染症法不必向上級報告。但是如果有食物中毒，盡可能向上級報告。經醫師診斷在食品有寄生蟲，宜向衛生所報備。

關鍵字：日本寄生蟲病

人類對感染疾病及微生物的對抗，今後還是會繼續上演。例如抗菌藥的研發，對許多感染疾病都可治療。但是在近5年發生問題的，新的抗菌藥的研發，有停滯的現象，可能也造成細菌的抗藥性問題。現在成為大問題是將來如何對抗細菌的問題。除了細菌外，新的病毒也不斷出現，也成為新的問題。

    對微生物如何對抗，這是永無止境的工作。從疾病流行的歷史來觀察，黃熱病及小兒麻痺，因有疫苗的推出，幾乎可說絕跡的階段。這個還是疫苗的研發為主要功能。小兒麻痺疫苗的研發，麻疹疫苗的研發，日本對這兩種疾病，可說是絕跡。尤其近幾年，疫苗的研發很盛行，這是可期待的。伊波拉出血熱（ Ebola hemorrhagic fever）的疫苗已推出，有防止伊波拉出血熱的擴散。

    其次談到登革熱（Dengue fever）和瘧疾（Malaria）。以登革熱來說，從全世界來觀察，是個很大問題，如何有效對策，變成很重要。其中有一個方法，就是如何生活在沒有蚊子增生的環境。對前進國家可能沒有問題，對正在開發中國家可能就很困難。因此，如何研發登革熱疫苗變成當務之急。目前小兒登革熱疫苗已在成功階段，不久就會使用到小兒，對有危險的小兒可說一大福音。

    談到瘧疾，自古以來，罹患病人很多，死亡也很多的疾病。預防就是防止蚊子叮咬，目前研究瘧疾疫苗已有進展。

    其次談到 蟎（Mite），其中塵蟎的種類很多，因塵蟎引起的疾病也很多。最近在中國、日本、韓國發現的SFTS(Severe fever with thrombocytopenia syndrome)是新型的疾病。對蟎的各種微生物，要如何控制，這是一個相當大的領域。可能這是一種重要的感染途徑，引起注意和如何對策，現有某種程度的希望。例如登革熱和瘧疾，不久會有疫苗推出，同樣伊波拉出血熱也會有新的疫苗推出。對肝炎病毒的治療有相當驚人的進步。但肝炎治療的藥價貴得驚人。如果肝病病患能治癒，如C型肝炎能治癒，對整個社會，會有好處，藥價貴還是有價值。

    談到將來可能發生的感染疾病，人類生活習慣的改變，可能會引起新的疾病的產生。例如小兒麻痺的發生，因城市發展，工業進步，就開始發生大流行，如此與生活變化引起的感染疾病也會出現。現在像非洲、東南亞，生活習慣在改變，在新的環境之下與動物接觸的機會增加，也會引起很多新的疾病的產生。如上述環境的發展，曾發生過伊波拉出血熱及中東呼吸症候群冠狀病毒感染症（MERS）。這種疾病，本來只有動物感染的病毒，後來也會感染人類。

    由此看來，要多培養感染症的專科醫師，集體對付新的感染疾病。當新的感染疾病出現時，看這種新型感染疾病，常不是專科醫師，而是普通內科、小兒科醫師在看診多見。因此，普通內科、小兒科醫師，對新型感染疾病還是要加強訓練，如何診斷和處理。

    談到新型感染疾病的預防，目前的情形，還是要使用疫苗。治療方面還是要使用抗菌藥及抗病毒藥物。本世紀雖然在抗菌藥及抗病毒藥物有進步，但希望有新的作用機轉的藥物研發出來，再加上疫苗，不久可能會出現，新的時代，新的治療時代的來臨。

關鍵字：感染症領域的今後的展望

 談到小兒發生發熱性痙攣，對死亡病例及後遺症的問題。實際上對這方面的報告並不多。如果小兒發生發熱性痙攣，不單家長緊張，連醫師也會緊張。但要知道，發熱性痙攣會自然停止發作，從長期觀察，是預後良好的疾病。通常不會有嚴重疾病發生。發生的年齡從出生後半年起，至5歲前後最容易發生。但也有小學生罹患流行性感冒，突然發高燒而發生發熱性痙攣的情形也是會有，通常到了進入小學後很少會發生的疾病。

    也就是嬰幼兒期容易發生的疾病，其發生原因還不十分清楚，有的與家屬有關或與遺傳有關。日本人比起歐美人，發熱性痙攣的頻率較高。當年齡增長後，就很少發作，可能在嬰幼兒期大腦的發育未成熟有關。

    談到基因的關係，有許多研究報告，但不能用單一基因加以說明。也就是多種基因有關，但現在還是不十分清楚。在沒有發作時，對發生發熱性痙攣的病患做腦波檢查，有一部分的病患會出現腦波異常，如同癲癇（Epilepsy）的腦波，但是此類病患會不會轉變為癲癇，那也不一定。這種腦波檢查，對預後的預測及治療幫助不大，因此，不必將有發熱性痙攣的病患，做常規腦波檢查。

    短時間的發熱性痙攣，對大腦不會有太大的傷害。如果發熱性痙攣的重積狀態，有繼續30分鐘的痙攣，可能會造成大腦的傷害，如果不是這種情形，應該沒有關係。

    談到小兒科醫師，對感冒病患，常處方抗組織胺，是否容易引起發熱性痙攣的問題。在這方面的臨床證據（Evidence）缺乏, 但在臨床上有後方視回顧的（ Retrospective）的研究觀察，服用有鎮靜作用抗組織胺的病患，容易繼續發作痙攣的研究報告。也就是發作會稍為遷延的可能。但發生機轉目前還不十分清楚。因有抑制作用的組織胺，如果投予抗組織胺，有抑制作用會被抵消掉，因此，痙攣的發作不易停止有關。因此，對小兒感冒不要使用抗組織胺可能是一種方法。

    除了抗組織胺以外，其它還有Theophylline，本劑常使用於小兒氣喘，如果服用本劑的病患，發熱性痙攣容易遷延的研究報告。

    如果小兒發生發熱性痙攣，可以使用，Diazepam栓劑，加以預防，如果沒有效，那就要每日服用抗癲癇製劑，但每日服用抗癲癇製劑，會有嗜睡、頭暈，對成長期，小兒大腦的不良影響。因此，最好還是避免使用。

    高熱會引起發熱性痙攣，但如果不是高熱引起的發熱性痙攣，容易復發的可能性很高。使用退熱劑會不會預防發熱性痙攣的問題也有許多研究報告。結論是退熱劑沒有預防發熱性痙攣的效果。相反的使用退熱劑，以後發燒時，反而容易引起痙攣。有人研究報告認為，使用退熱劑，與不使用退熱劑，兩組比較，並沒有差別。凡是有發燒的小兒，只要使其退燒，目的就是使其快活就可以。

    醫師就要使病患和家屬放心，同時告知，熱性痙攣的預後是好的，不必太操心。

關鍵字：發熱性痙攣的治療

  日本於2015年夏季，有手足口腔病（Hand, foot and mouth disease：HFMD）的流行，有很多小兒罹患本疾病。最近在2013年及 2011年，同樣也有手足口腔病的流行。2015年夏季的流行，可能接著上一次的流行。

    談到腸道病毒（Enterovirus）發生的季節，以2015年為例，從每年的6月本病例開始增加，到了7月終了，至 8月為最高峰，其後病例數直線下降，也就是在夏天流行的感染疾病。

    談到致病病毒為腸道病毒的3種型態，引起手足口腔病。腸道病毒易在腸道增殖，被感染後在數週內，從糞便出現。這種帶有病毒的糞便，經口感染他人。在感染初期，可以從喉頭檢查出來，或者飛沫經口感染。本病毒是較小型的RNA病毒，這種病毒非常類似脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)。

    罹患腸道病毒，不僅限於小兒，如果保持有抗體的病患，通常被感染後不會出現症狀的情形比較多，小兒多數為顯性感染，也就是會出現症狀的感染。

    談到典型的手足口腔病的病毒有3種:

1). Cox- sackievirus A16.

2). Cox- sackievirus A6.

3). Enterovirus71（EV71）. 

    上述3種病毒，主要引起手足口腔病。

    談到確定診斷，要從臨床診斷做起。如同病名，有手、足、口腔等部位開始出疹，屬於那一病毒，那就要檢體檢查病毒。從前是分離病毒，再決定血清型。最近使用基因檢查，何種型態的病毒。最好的檢體是喉嚨拭子（ Throat swab），或者口腔出疹拭子 ，如果是嚴重住院病例，再使用病患糞便或肛拭子（Rectal swab），如此檢出頻率較高。

    談到臨床主要經過，主要是發燒與出疹，如果轉變為嚴重，尤其呈現中樞神經合併症時，不管有沒有出疹，很快就會轉變為中樞神經的症狀。再嚴重時會轉變為腦炎，有致命的危險。通常手足口腔病的預後良好。數日出現症狀後會自然治癒的疾病，小兒可當著一般普通發熱性疾病即可。比較特殊的就是罹患Enterovirus71病患，有時會出現中樞神經合併症、嚴重化甚至死亡病例。

    談到治療，無有效治療的藥物，目前對腸病毒還沒有疫苗可以預防。

    日本腸病毒與東南亞國家有關，最初是在馬來西亞，其次是臺灣，在1997~1998年有較大規模手足口腔病流行，其中有中樞神經合併症，病毒為Enterovirus71，有許多小兒因而死亡的報告。其後在越南及中國也曾發生大流行。尤其中國，自2008年以後，差不多每年都有，在某一個地區的大流行。例如在2010年，罹患Enterovirus71的病患中，有900人死亡的報告。

    台灣自1998年受到Enterovirus71的流行，現積極研發疫苗，經10年以上的研發，現在做PhaseⅡ疫苗試驗。

    在中國本土，自2008年以後，曾發生大流行，因而造成許多小兒死亡，中國也積極研發腸道病毒（EV71）疫苗，現研發的單位有3家，研發疫苗都做完PhaseⅠ、Ⅱ、Ⅲ實驗，效果很好，現已上市，但要自費。

    談到美國的腸病毒流行情形，於2014年流行的是腸病毒D68，造成很大的問題。2014年驗出有1,000病例的腸病毒為D68，同時發生如Polio的症狀，而集體發生。從那些集體發病的病例檢查出來。從前對於腸病毒D68，並不很重視，後來擔心，容易轉變為嚴重及出現中樞神經的症狀而開始注意。

    腸病毒D68的病毒，很像腸病毒與鼻病毒（Rhinovirus）的中間病毒 。感染途徑似鼻病毒，同時會發生呼吸道症狀，而且也會引起嚴重的呼吸道症狀。後來在2014年發現，也會引起中樞神經的症狀。在日本也驗出腸病毒D68，但被認為會引起普通呼吸道疾病的病毒。會不會引起嚴重化及中樞神經的症狀，現不清楚，可能還要研究才能瞭解。也就罹患腸病毒D68，要做喉嚨拭子（ Throat swab），做詳細的檢查。

關鍵字：腸道病毒

談到諾羅病毒（Norovirus），使用5萬倍的電子顯微鏡始能觀察到。從掏耳棒1小匙的耳垢，就有1億個病毒，可見排泄病毒相當多。感染力也很強，只要有1,000個病毐進入口腔，感染便會成立。

    談到諾羅病毒的種類，可分為5 組（Group），會感染人的稱為人諾羅病毒(Human norovirus)，有Group1(GⅠ)、Group2(GⅡ)及Group4(GⅣ)。約有9成病患可以檢查出GⅡ病毒。在GⅡ病毒中，有基因型（Genotype），這種基因型有22種。

    談到諾羅病毒的流行病學，主要是冬季流行的病毒而有名。常會引起食物中毒或冬季食物中毒的病毒。每年9月1日起，至翌年8月31日止為1期，因為在冬季有流行的關係。在2006~2007年，有1期的，這是GⅡ4，發生大流行。其後在2012年同樣有大流行，也是GⅡ4引起，這是歷史上第2次流行。在新的基因型出現時，會出現大流行的記錄。2015年冬天，從GⅡ42轉變為GⅡ17新型的傾向，因此，從季節的變化開始要注意。

    在夏季發生腹瀉，其中有10%，有諾羅病毒引起。每年10~11月的後半，要注意那一型的諾羅病毒會流行。從前被認為吃生牡蠣引起，現認為這種情形很少，通常是人傳人的情形比較多，吃生牡蠣引起的只有5%。

    談到本病患的症狀，最初被認為腹部的感冒，先是腹部疼痛，其後開始嚴重腹瀉，發生腹瀉為每5~10分鐘1次。如果嚴重時，要使用點滴治療。

談到診斷，可使用檢測Kit。這種檢測Kit，如果病患在不滿3歲及65歲以上，使用診斷Kit檢查，健保付費，否則要自費。通常使用診斷Kit 5~15分鐘就可診斷出結果，做鑑別診斷，也很有用處。

談到治療，成人使用對症療法即可。特別要注意補充水分，尤其是不滿3歲及65歲以上的老人，對脫水要特別注意。要如何補充水分應好好指導。可以使用市面上出售的電解液（ Electrolyte liquid），用冷開水稀釋一半，不要一下次喝太多，而是少量多次喝下去。

談到藥物治療，因為不是細菌感染，因此，不必使用止瀉藥及抗生素。

補充電解液後，大約2~3日就會緩解，但小兒及老年人，拖的時間有時會較久。

談到人感染人，感染力很強，如果被諾羅病毒感染時，在症狀嚴重，因腹瀉嚴重時，不可能上班上課，即使症狀消失後，在1週內，還會有病毒排泄，因此要注意病毒不要擴散。

    談到疫苗的問題，有幾種疫苗在研發中，但並不是能夠完全阻止感染，但可以被感染後減輕症狀，或者不會出現症狀。這種疫苗大約在3~5年後會推出。

    談到本病在流行時，在日常生活上要注意事項。從預防的觀點來說，拿食物吃以前，要好好洗手。換句話說，不能使用污染的手拿食物吃。洗手的方式，先塗上肥皂後，好好洗手，而且要使用自來沖洗30秒鐘。

    談到嘔吐物或排泄物的處理，先用報紙蓋住，取下後，污染部分要擦洗乾淨，再用次氯酸鈉（ Sodium hypochlorite）稀釋後消毒，效果最好。

關鍵字：諾羅病毒

最近日本美白醫藥品塗抹後發生白斑，是因為美白劑，含有對 黑色素細胞（Melanocyte）有毒性的成分。如果使用普通劑量，應不成問題，如果還有其它因素累積在一起，就會導致黑色素細胞死亡，結果就會發生白斑。

    美白醫藥品中含有Hydroquinone，在美國已使用有60年的歷史，最近出問題的是其誘導體（ Derivative），在美國使用得很多，如同Hydroquinone，對黑色素細胞有毒性。

    雖然是醫藥品，在普通藥房也買得到，對於治療肝斑等有效的傳明酸（ Tranexamic acid）、L-半胱氨酸（L‐cysteine）、Ascorbic acid，即維生素C（Vitamin C/ascorbic acid），這3種成分有質疑。

談到這3種成分，對斑點、雀斑、色素沉著是否有效的問題。

    目前的研究顯示都有效，而且臨床研究報告，也都有效。

    談到其作用機轉，以傳明酸（ Tranexamic acid）來說，對肝斑有效。最初是治療其它疾病，合併有肝斑病患，內服傳明酸後發現，肝斑有改善。為何會抑制黑色素（Melanin）約有30年的研究，結果發現傳明酸並不是直接抑制黑色素，主要是作用於，抑制周圍的細胞，產生旁分泌（Paracrine），很可能Paracrine使黑色素細胞（Melanocyte）產生黑色素（Melanin）。

    談到L-半胱氨酸（L‐cysteine）、Ascorbic acid的作用機轉，此等稱為酪氨酸酶（Tyrosinase），這是要製造黑色素（Melanin）的退速酶（ Rate limiting enzyme），也就是抑制最重要酵素的活性。直接作用於黑色素細胞（Melanocyte），抑制黑色素（Melanin）的產生。但是與剛才提到美白劑，對黑色素細胞（Melanocyte）的毒性很低。

    從前已瞭解維他命C有美白效果，因此，使用得很多，其實黑色素（Melanin）的產生氧化反應維他命C有抑制氧化反應，也就是抑制Melanin的產生。維他命E也有抗氧化反應，同樣有抑制Melanin的產生。從前曾做過單獨服用維他命C，單獨服用維他命E以及兩者合起來的試驗。結果兩者合起來的效果最好，單獨服用維他命C及單獨服用維他命E也有效。結論是有抗氧化作用的維他命，可以抑制Melanin的產生，防止色素沉著。

    談到安全性的問題，傳明酸對黑色素細胞沒有細胞毒性，會使得黑色素細胞死亡轉變為白斑的危險可說沒有。其實傳明酸有抑制血栓溶解的作用，因此，對於有腦梗塞、心肌梗塞、血栓性靜脈炎等，可能發生的病患，原則上不處方，此類藥物。同時有容易引起腦梗塞、心肌梗塞的病患，會事先檢查膽固醇，避免長期投予。

    其次談到L-半胱氨酸，曾經被認為，有抑制光老化作用（Photoaging effect）的藥物，對抗老化（Anti-aging）很重要。但最近的研究報告指出大量投予L-半胱氨酸會抑制β細胞胞分必胰島素。使用普通劑量，應沒有問題，如果大量使用，對於糖尿病患，可說危險。

   Ascorbic acid，即維生素C，本來即維生素C可以從外大量補充，但是如果大量補充後會形成草酸（Oxalic acid），形成腎臟結石。每日攝取1,000mg以上，比起250mg以下的，形成腎臟結石的高出許多。在日常生活上維生素C要攝取1,000mg，不太可能，因為攝取菠菜100gm, 維生素C僅含有35mg。但是美國有的補充食品含有大量的維生素C。因此，美國食品營養委員會建議，如果19歲以上的，每日維生素C，不能超出2,000mg以上。

    如果想要美白，還是要請教皮膚科專科醫師。

關鍵字：美白醫藥品的效果及安全性 

談到日本過活動膀胱（Overactive bladder）最初的指引，於2005年出版，這次再出版，已隔了10年。改訂最大部分就是，新的藥物不停的研發出來，在治療上有許多選擇，這部分描寫得最多。

因為新的藥物不斷推出，不僅可以單獨一種藥物治療，同時還可以2種藥物合併治療，也就是治療的選擇增加很多。基本的治療藥物為抗膽鹼能藥物（Anticholinergic drug）。但在3~4年前，推出抗膽鹼能藥物及β3腎上腺素能受體激動劑（Beta-adrenergic receptor agonist），這次指引，就是抗膽鹼能藥物及β3腎上腺素能受體激動劑為治療過活動膀胱的第一線治療藥。雖然抗膽鹼能藥物，使用起來，並不是很好使用，因此，推出的新藥β3腎上腺素能受體激動劑就變成較有價值。

雖然抗膽鹼能藥物算是很好的治療藥物，但長期服用的病患在減少，這是全世界，同樣發生，也就是病患很難長期服用。其原因就是抗膽鹼能藥物有口乾及便秘的副作用，尤其本病患是高齡者多見。但是β3腎上腺素能受體激動劑就沒有這樣的副作用，也就是就是較好使用。

    日本罹患過活動膀胱的人數，據推測有1,000萬人，年齡越高，罹患人數就越多。因此，不僅專科醫師在看診，一般醫師也在看診。從前的指引，僅有對最初治療（Primary care）處理順序（ Algorithm）。新的指引有Primary care醫師的處理順序（ Algorithm）及專科醫師的處理順序（ Algorithm）。因此一般醫師藥物使用方法，專科醫師藥物使用方法有分開描述。

    從前的指引，沒有β3腎上腺素能受體激動劑，有科學上證明有效的藥物，僅有抗膽鹼能藥物，從前最初治療（Primary care）並沒有男女差別，但現在推出的指引，對一般醫師，有男女差別，女性另一種治療方法，男性，如果不滿50歲與超過50歲的治療有分別。

    談到男性的治療，隨年齡增加，會發生前列腺肥大與女性在治療上，有何不同的問題。如果是女性使用抗膽鹼能藥物或β3腎上腺素能受體激動劑，其中任選一種治療即可。如果50歲以下的，可能還合併有複雜的疾病，應介紹到專科醫師治療。如果50歲以上的男性，大部分為合併前列腺肥大症（BPH），使用α1blocker, 或者PDE5阻礙藥（Type 5 phosphodiesterase：5型磷酸二脂酶)，寫得很清楚。如果有合併BPH，要治療BPH為優先。如果使用α1blocker或PDE5阻礙藥，治療無效時，可以加上抗膽鹼能藥物治療。

    談到抗膽鹼能藥物與β3腎上腺素能受體激動劑如何使用的問題。如果是女性，並沒有使用α1blocker與PDE5阻礙藥先後順序。而男性可以先使用α1blocker與PDE5阻礙藥，其中任何一種，如果有性機能障礙病患，可能使用PDE5阻礙藥較為理想。如果想要加藥，要選擇抗膽鹼能藥物與β3腎上腺素能受體激動劑，有科學證據的，只有抗膽鹼能藥物，目前的情形是α1blocker或PDE5阻礙藥＋抗膽鹼能藥物。這2種藥物，作用機轉不同的藥物可以合併使用。在指引有2種藥物合併使用的證據，但這種證據不多。如果隨便如此使用，可能會被查定（Allocatur）。最好是先使用，抗膽鹼能藥物，如果效果不佳，再加上β3腎上腺素能受體激動劑，較有科學根據。

    談到抗膽鹼能藥物，有許多種類，其中 Imidafenacin已經有許多臨床試驗報告，其半衰期很短，因此在夜間服用，對夜間多尿有效，可以改善生活品質。本劑的服用方法1日 2次，如果病患是夜間多尿，睡前服用1次也是很好的方法。β3腎上腺素能受體激動劑目前只有1種藥，第2種藥物在研發中。

談到使用β3腎上腺素能受體激動劑要注意事項：本劑副作用很少，如果病患在服用心律不整的藥物，或者有生殖功能的女性使用時，還是要小心。

關鍵字：過活動膀胱的最新治療